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ストラスブールの遺伝性欠神てんかんラット（GAERS ）は、欠神てんかんの動物モデルとして知られています。欠神てんかんは、反復する接触喪失と、それに伴う「棘波」放電と呼ばれる脳波パターンを特徴とする、典型的な小児てんかんの一種です。1980年代にフランスのストラスブールで初めて特徴づけられ、それ以来、さまざまな国際研究グループがさまざまな技術を用いて欠神発作の根底にあるメカニズムとその発生を理解するために使用してきました。
歴史
1980年代、フランスのストラスブールにある国立保健医学研究所（INSERM ）のマルグリット・ヴェルニュの研究グループは、皮質脳波（EE）記録中にウィスターラットの欠神発作を想起させる棘波放電（SWD）が自発的に発生することを報告した。 [1]これらの発作は脳の両側で記録され、約20秒間続き、動物が静かにしているときに発生した。重要なことは、SWDは常に、ラットの行動の典型的な「停止」、すなわち触毛のけいれんを伴うことと関連していたことである。さらに、欠神発作を止めるために臨床で使用される薬剤（エトスクシミド、バルプロ酸）はこれらのラットのSWDを抑制したが、患者のこれらの発作を悪化させる薬剤（カルバマゼピン、フェニトイン）はラットの発作を増加させた。[2]
2つの系統の開発
これらの初期の観察から、2つの繁殖コロニーが開発されました。[3] [4] (i) 完全に近親交配されたラットの系統で、動物の100%が欠神発作の脳波と行動特性を示し、近親交配されたウィスターコロニーから派生し、ストラスブールの遺伝的欠神てんかんラット（GAERS）と呼ばれています。 (ii) 同じウィスターラットの初期繁殖コロニーから選択された非てんかん対照動物の系統で、非てんかん対照またはNECと呼ばれています。それ以来、GAERSはWAG/Rijラットモデルとともに欠神てんかんの非常に予測力の高いモデルとして認識されています。 [5] 当初ストラスブールで開発されたコロニーは、グルノーブル・アルプ大学で、Insermのライセンスとアントワーヌ・デポーリスの監督の下で維持されています。[6]
抗てんかん薬の効果
GAERSの抗てんかん薬に対する反応性は、典型的な欠神てんかん患者におけるこれらの薬剤の効果と完全に一致するため、独特である[7] [8]
次の表は、クリニックで使用され、GAERS でテストされた さまざまな抗てんかん薬の効果をまとめたものです。
スパイク放電と波状放電の開始
さまざまな方法論（EEG、局所電場電位、細胞内電気生理学、機能的MRI）を使用して、GAERSの体性感覚皮質、より正確には、触毛（バレル皮質）からの情報をコードする領域でスパイク波放電が開始されることが実証されました。[19]体性感覚皮質のさまざまな層の細胞内電気生理学的記録を使用して、深層（L5/6）の錐体細胞がスパイクを開始することがわかりました[20]
てんかん発生
GAERSでは、欠神てんかんは皮質成熟期、すなわち生後3～4週間に発症する。GAERSでは、生後15日目に異常な脳波が記録される。生後25～30日目までに、深層部の錐体ニューロンの固有興奮性の増加と同期の増加と同時に、真の棘波放電へと徐々に進化する。 [21]
遺伝子伝達と染色体マッピング
GAERS x NEC F1世代では、6か月後に95％以上の動物がSWDを示し、優性遺伝を示唆した。同様のSWDが雄と雌で記録されたことから、遺伝は常染色体性であることが示された。個体間の変動は、SWDの遺伝が単一の遺伝子座によるものではなく、環境の影響が関係している可能性があることを示唆した。この遺伝様式は、F2（F1 x F1）および戻し交配（F1 x コントロール）世代で確認された。[22] GAERSとBrown Norwayラットを交配してF2集団が生成されたとき、SWD関連表現型の多遺伝子遺伝が示され、SWDのさまざまな変数（頻度、振幅、期間など）を制御できる3つの量的形質座が特定された。この研究では、動物の年齢が、SWDのさまざまな要素への遺伝的連鎖の検出に影響を与える主要な要因であることが判明した。[23] 同じ初期コロニーからの2つの近交系の開発は、遺伝的に複雑な特発性てんかんに関与する可能性のある突然変異を研究するための非常に強力なツールとして現れました。2つの系統を使用して、 T型カルシウムチャネルであるCav3.2低電圧活性化Ca2+チャネルをコードするCacna1h遺伝子の機能的突然変異が見つかりました。[24]さらに、この効果は機能獲得スプライスバリアント変異によるもので、半優性であり、交配における表現型の変動の約20％を説明します。異種発現研究では、Cav3.2のGAERSスプライスバリアント対立遺伝子が、チャネル不活性化からのより速い回復と、高頻度バースト中のより大きな電荷移動をもたらすことが示されました。これは、GAERS nRTニューロンのT型コンダクタンスの選択的増加を示した以前の研究と一致しています。[25]これは、視床バースト発火における低電圧活性化Ca2+チャネルの役割やヒト患者の遺伝データとも一致している。[26]
参考文献
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