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エペルシバン（INN：国際一般名、[ 1 ] USAN：米国採用名、[ 2 ]コードネームGSK-557,296-B）は、経口投与可能で末梢選択的な薬剤であり、選択的かつ強力なオキシトシン受容体拮抗薬（K i = 0.13 nM）として作用する。 [ 3 ] [ 4 ]当初はグラクソ・スミスクライン（GSK）によって男性の早漏治療薬として開発され[ 5 ] [ 6 ] 、その後、体外受精（IVF）に伴う胚または胚盤胞移植を受ける女性の胚または胚盤胞の着床を促進する薬剤として開発され[ 7 ] 、子宮腺筋症の治療薬としても研究された。[ 8 ]
GSK化合物コレクションおよび様々なライブラリーのスクリーニングにより、ヒトオキシトシン受容体（OTR）に対する新規かつ選択的な拮抗薬として、化合物1に代表される2,5-ジケトピペラジン（2,5-DKP）が同定された。リード化合物1は、アミド側鎖の異性体混合物としてKi = 300 nMの効力を示した。初期の構造活性相関（SAR）研究により、 C-3およびC-6にシス配置の置換基を持ち、C-7にR側鎖配置を持つ、半剛直でキラル純粋な2,5-DKP 2 （Ki = 4 nM）が得られた。最適な活性は（3 R、6 R、7 R ）系列（例：2、3）にあることが示され、C-3にはインダニル基が好ましい一方、C-6には4炭素分岐アルキル基が最適であることが示された。[ 4 ]
(3 R、 6 R、 7 R ) シリーズ2、3 は、バソプレシン受容体に対して非常に優れた選択性を示した。しかし、さまざまな官能基を持つモノ置換アリール 2,5-DKP のすべての (3 R、 6 R、 7 R ) 異性体は同様に高い効力を示したが、ラットでの生物学的利用能はすべて低かった。このテンプレートの薬物動態(PK) プロファイルの最適化は、ヒト経口吸収推定値 (EHOA) を使用した特性ベースの設計によって達成され、SAR は小さな環外芳香環と小さなアミドを組み合わせた 2,5-DKP に集中した。[ 4 ]この結果、2',4'-ジフルオロジメチルアミド3が得られ、ラット（53%）およびイヌ（51%）で良好な経口バイオアベイラビリティを達成し、良好なオキシトシン拮抗作用（Ki= 0.63nM）とヒトバソプレシンV1A、V2、V1B受容体に対する1000倍以上の選択性を維持した。極性ヘテロ環を導入して溶解度とヒトチトクロムP450（Cyp450）酵素プロファイルを改善し、ミクロソームでの固有クリアランスを使用して後者の薬物動態プロファイルの改善を促進することにより、2',6'-ジメチル-3'-ピリジルモルホリンアミドEpelsibanが得られた。
インビトロ結合阻害データによると、エペルシバンは、ヒトオキシトシン受容体（hOTR）に対する効力がサブナモモル濃度（Ki = 0.13 nM）であり、ヒトV1a、V1b、V2バソプレシン受容体に対する選択性がそれぞれ50,000倍、63,000倍、31,000倍以上と、非常に強力かつ選択性の高い非ペプチド性オキシトシン拮抗薬であることが示されました。また、市販の静脈内投与ペプチド性オキシトシン拮抗薬であるアトシバンよりもhOTRに対する効力が100倍高く、レトシバンよりもhOTRに対する効力が5倍高く、特にV2バソプレシン受容体に対する選択性も高いことが示されました。麻酔ラットモデルにおいて、オキシトシンの静脈内投与によって子宮収縮が誘発され、その後、エペルシバンを増量して静脈内投与したところ、子宮収縮の減少が測定され、IC50値は192nMであったことから、高い生体内オキシトシン拮抗作用が実証された。
エペルシバンは、Cyp450プロファイルが良好で、5つのCyp450アイソザイム（1A2、2C9、2C19、2D6、3A4 DEF、3A4 7BQ）に対する有意な阻害IC50 > 100μMがなく、時間依存性の阻害も観察されません。さらに、エペルシバンは、4種すべて（ラット、イヌ、カニクイザル、ヒト）において固有クリアランスが低く、ラットにおけるバイオアベイラビリティが55%と良好なPKプロファイルを示し、カニクイザルにおける経口曝露量とバイオアベイラビリティはレトシバンと同程度であり、水溶性も良好です（ ベシル酸塩として33 mg/ml）。
エペルシバンは、前立腺肥大症とも呼ばれる良性前立腺肥大症における潜在的な役割について調査されました。[ 9 ]オキシトシン治療はマウスの前立腺肥大を誘発し、その特異的受容体を介して前立腺の収縮を引き起こします。[ 10 ]オキシトシン濃度は、良性前立腺肥大症患者の前立腺組織で上昇しています。エペルシバンは、濃度依存的に、その特異的オキシトシン受容体を介してヒト前立腺組織におけるオキシトシンの収縮効果を阻害することがわかりました。[ 9 ]これは、良性前立腺肥大症の治療における潜在的な役割を示唆しています。
選択的拮抗薬エペルシバンは、末梢のヒトオキシトシン受容体に作用し、血液脳関門を容易に通過しないように設計されました。[ 4 ]しかし、エペルシバンは、げっ歯類に脳室内投与すると、射精を媒介する脳内オキシトシン受容体を阻害することがわかりました。 [ 5 ]予想通り、マウスでこのような成功を収めたにもかかわらず、ヒトに50mgまたは150mgの経口エペルシバンを投与しても、 二重盲検プラセボ対照試験では満足のいく結果は得られませんでした。[ 6 ]このことから、中枢神経系（CNS）に浸透するオキシトシン受容体拮抗薬は、全身投与すると射精に効果を示すことが示唆されました。これは、CNSへの浸透性が高いクリゴシバンで達成されました。 [ 11 ]エペルシバンは、体外受精（IVF）に伴う胚または胚盤胞移植を受ける女性における胚または胚盤胞の着床を促進する薬剤としても研究されました。[ 7 ]また子宮腺筋症の治療にも使用される予定である。[ 8 ]しかし、子宮腺筋症に対するエペルシバンの開発は、安全性の懸念ではなく、戦略的な理由により2016年12月に中止された。
環状ジペプチドであるエペルシバンは、対応する直鎖ジペプチドを環化することによって形成される。エペルシバン11の高立体選択的合成では、カルボキシベンジル（Cbz）保護されたR-インダニルグリシン4、D-アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩5、2,6-ジメチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド6 、および2-ベンジルオキシフェニルイソニトリル7の4成分Ugi反応により、直鎖ペプチド8が形成される。Cbzおよびベンジル保護基を除去するための水素化により、直鎖ペプチド8の環化が起こり、フェノール性環状ジペプチド9が得られる。フェノールアミドをカルボニルジイミダゾール（CDI）と反応させて加水分解し、続いて塩酸水溶液を加えると、酸10が得られ、これをペプチドカップリング試薬CDIで活性化し、続いてモルホリンを加えることでアミドEpelsiban 11に変換した。[ 3 ]この短い実験室規模の合成では、線状ペプチド8と環状ジペプチド9は環外アミドでジアステレオ異性体（7 RS ）の混合物であるが、活性化されたフェノールアミドの塩酸加水分解により環外位置でエピマー化が起こり、必要な（7 R ）立体化学を持つ酸10が主生成物として得られた。
GSKの化合物コレクションおよび各種ライブラリーのスクリーニングにおいて、重要な検討事項は、オキシトシン受容体と構造的に類似した3種類のバソプレシン受容体に対して高い選択性を持つテンプレートを選択することでした。さらに、すべてのテンプレートはインシリコプロファイリングによって評価され、適切なテンプレートは中枢神経系への浸透予測についてin vitroで評価されました。これは、血液脳関門を通過して胎児および母親の両方におけるオキシトシンの中枢作用を阻害するテンプレートが選択されるリスクを低減するためでした。この結果、小型で立体構造的に制約のあるホモキラルな2,5-DKP骨格が好ましいテンプレートとして特定され、高効力かつ選択性の高い経口投与可能な末梢オキシトシン拮抗薬であるエペルシバンを臨床候補薬として設計・開発することに成功しました。