EPI-001は、アンドロゲン受容体アミノ末端ドメインの初の阻害剤です。EPI-001の唯一の立体異性体であるEPI-002は、USAN評議会が「-aniten」という新しい語幹クラスと「ralaniten」という一般名を付与したファーストインクラスの薬剤です。これにより、anitensの新規分子メカニズムは、C末端リガンド結合ドメインに結合し、「lutamide」という語幹クラスを持つ抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドなど）とは区別されます。EPI-001とその立体異性体および類縁体は、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）治療薬としてのanitensの臨床開発を目的として、製薬会社ESSA Pharma Inc（カナダ、バンクーバー）を共同設立したマリアンヌ・サダーとレイモンド・アンダーセンによって発見されました。
EPI-001はアンドロゲン受容体（AR）の拮抗薬であり、ARのN末端ドメイン（NTD）に共有結合し、 ARおよびそのスプライスバリアントの転写活性に必要なタンパク質間相互作用を阻害することによって作用します（ AR NTD転写活性化阻害のIC50は約6μM）。[ 1 ] [ 2 ]これは、現在使用されているすべての抗アンドロゲン剤とは異なります。抗アンドロゲン剤は逆に、 ARのC末端リガンド結合ドメイン（LBD）に結合し、アンドロゲンによる受容体の結合と活性化を競合的に阻害します。[ 1 ]その独自の作用機序により、EPI-001タイプの化合物は、エンザルタミドなどの従来の抗アンドロゲン剤に抵抗性を示す進行性前立腺癌の治療に有効であることが証明される可能性があります。[ 1 ]
EPI-001の後継薬であるララニテン酢酸塩（EPI-506）は、 EPI-001の4つの立体異性体の1つであるララニテン（EPI-002）のプロドラッグであり、第I相臨床試験で研究中であった。[ 3 ] EPI-506は、ヒトで試験された、本質的に無秩序な領域に直接結合する最初の薬剤であり、折り畳まれた薬剤標的からの薬剤開発における飛躍を示している。
薬理学
薬力学
EPI-001は4つの立体異性体の混合物です。EPI-001は、他のAR拮抗薬がC末端LBDに結合するのとは異なり、ARのNTDの活性化機能-1（AF-1）領域に結合します。[ 4 ]機能的なAF-1は、ARが転写活性を持つために不可欠です。AF-1が欠失または変異すると、ARはアンドロゲンに結合しますが、転写活性はなくなります。[ 5 ]重要なことに、ARにLBDがない場合、受容体は核内に存在し、構成的に活性化されます。[ 5 ] C末端LBDを欠くARの構成的に活性化されたスプライスバリアントは、CRPCおよび予後不良と相関しています。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] EPI-001は、C末端LBDを欠く構成的に活性なARスプライスバリアントの阻害剤である。[ 2 ]従来の抗アンドロゲン剤は、C末端LBDが切断または欠失した構成的に活性なARバリアントを阻害しない。
アンドロゲンが存在しない場合、既知の抗アンドロゲン剤はすべてARを細胞質から核へ移行させるが、[ 4 ] [ 12 ] [ 13 ] EPI-001はARを核へ移行させない。[ 2 ] EPI-001がARのNTDに結合すると、転写活性に不可欠なタンパク質間相互作用が阻害される。具体的には、EPI-001はARとCREB結合タンパク質RAP74との相互作用、およびARの逆平行二量体形成に必要なNTDとC末端ドメイン間の相互作用（N/C相互作用と呼ばれる）を阻害する。[ 2 ]ビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤とは異なり、[ 12 ] [ 14 ] EPI-001はARを標的遺伝子のDNA上のアンドロゲン応答エレメントに結合させない。 [ 2 ]
EPI-001は、50～200μMという極めて高濃度では、選択的PPARγモジュレーター（SPPARM）として作用し、PPARγに対してアゴニスト作用とアンタゴニスト作用の両方を示すこともわかっている。[ 15 ] PPARγ活性化を介して、EPI-001は前立腺癌細胞におけるARの発現と活性を阻害することがわかっており、EPI-001が前立腺において抗アンドロゲン特性を示す少なくとも1つのAR非依存的な作用を示している。[ 15 ]
EPI-001は、ヒト前立腺癌細胞のAR依存性増殖を阻害するが、増殖と生存にARを必要としない細胞には有意な影響を与えない。[ 2 ] EPI-001はAR（PPARγを除く）に特異性があり、 CRPCの異種移植片を用いたin vivo試験で優れた抗腫瘍活性を示す。[ 2 ]
参考文献
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