上皮から押し出される細胞。アクチンは赤色、微小管は緑色、DNAは青色で示されている。
押し出しシグナル伝達のモデル2001 年にJody Rosenblattによって発見された細胞押し出し[ 1 ]は、ヒトから海綿動物まで上皮に保存されているプロセスであり[ 2 ]、上皮バリアの完全性を維持しながら、不要な細胞や死滅する細胞をシームレスに除去します。[ 3 ]細胞が押し出しなしに死滅すると、隙間ができ、上皮の機能が損なわれます。アポトーシス刺激によって死滅するように標的とされた細胞は、隙間の形成を防ぐために押し出されますが[ 1 ] 、ほとんどの細胞は生きた細胞を押し出すことによって死滅します。[ 4 ] 上皮細胞数の恒常性を維持するために、生きた細胞は過密になると押し出されます。
関数
細胞押し出しは、上皮や内皮から適性の低い細胞や余分な細胞を除去することを可能にする。アポトーシスによる上皮細胞の押し出しは、上皮層内で細胞が死滅した際に隙間が生じるのを防ぐ方法として最初に発見された。[ 1 ]脊椎動物では、ほとんどの細胞は頂端側から管腔に押し出されるが、ショウジョウバエの発生中は、上皮が包む組織に戻る基底側に押し出され、そこで取り込まれる。[ 3 ]
ホメオスタシス中、細胞が過剰に蓄積すると、生細胞の押し出しが上皮細胞の死の大部分を引き起こします。細胞数を一定に保つために、混雑は一部の細胞に押し出しを促すシグナルを送り、その後、アノイキス、つまり基底マトリックス由来の生存シグナルの喪失による死によって死に至ります。生細胞の押し出しは、細胞密度を一定に保ち、腫瘍の発生を防ぐために不可欠です。 [ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]なぜなら、その破壊は急速に塊の形成を引き起こすからです。
押し出し不良に起因する病理
癌
押し出しの障害は、塊の急速な形成につながるだけでなく、攻撃的な癌を引き起こす多くの癌原性変異は、さまざまな方法で押し出しシグナルを乗っ取り、塊の形成、バリア機能の障害、および異常な基底細胞押し出し（BCE）を引き起こす可能性があります。[ 3 ] ほとんどの細胞は上皮器官を包む頂端側に押し出されますが、BCEは細胞を反対方向、つまり基底側に押し出し、それによって細胞が下層の間質を通り抜けて侵入できるようになります 。 [ 15 ]膵臓癌、および一部の肺癌と結腸癌のドライバーであるKRasで形質転換された細胞は、S1Pを分解して頂端押し出しを妨げる制御不能なオートファジーを持っています。代わりに、細胞は通常押し出される部位で塊を形成し、まったく別の部位でBCEによって侵入します。[ 15 ]重要なことに、BCEは細胞が侵入する際に、上皮決定因子を含む頂端表面の機械的な挟み込みも引き起こし、それによって細胞は実質的に部分的に脱分化します。[ 15 ]このように、癌化は、通常は細胞死を促進するプロセスを乗っ取ることによって、細胞を機械的に脱分化させて侵入させることができます。同様に、APCの変異はS1Pを誤って標的とし、BCEを引き起こします。[ 12 ]さらに、膵臓癌および一部の結腸癌と肺癌では、S1P2が大幅に下方制御されます。[ 5 ] S1P2の回復だけで、マウスモデルにおける同所性膵臓癌と転移を減少させるのに十分です。[ 5 ]
喘息
押し出しが少なすぎると癌につながる可能性がある一方、多すぎると炎症性疾患を引き起こす可能性があります。通常、1.6倍の混雑で、生細胞は恒常性ターンオーバー中に押し出されます。気道上皮が喘息発作中に経験するような病的な混雑を上皮が経験すると、上皮は非常に高い速度で押し出され、本来提供すべきバリアを破壊する可能性があります。[ 16 ]これにより、機械的に炎症が引き起こされ、喘息発作後に起こりうる感染症に対する過敏症が生じます。このため、喘息発作中の押し出しを阻害することは、この炎症期と将来の発作を防ぐ新しい方法となる可能性があります。
参考文献
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