生物学的ペースメーカー

生物学的ペースメーカーとは、心臓の特定の領域に埋め込まれたり注入されたりすると、体内の自然なペースメーカー細胞を模倣した特定の電気刺激を生成する1つまたは複数の種類の細胞成分です。^{[1]生物学的ペースメーカーは、}心ブロック、心拍数の低下、非同期心室収縮などの問題に適応します。^{[2] [3]}

生物学的ペースメーカーは、1950 年代後半から人間に使用されている人工心臓ペースメーカーの代替として意図されています。人工ペースメーカーは成功を収めてきましたが、過去数十年間に電極の破損や絶縁体の損傷、感染症、電池交換のための再手術、静脈血栓症などのいくつかの制限や問題が浮上してきました。代替手段の必要性は、未熟児を含む小児において最も顕著であり、サイズの不一致やペースメーカーのリードが小児の成長に合わせて成長しないという事実が問題となっています。^[1] これらの問題の多くを軽減するために、より生物学的なアプローチが取られてきました。しかし、埋め込まれた生物学的ペースメーカー細胞は、細胞が心臓組織と必要な電気的接続を形成する間、人工ペースメーカーで補完される必要があるのが一般的です。^[1]

生物学的ペースメーカーの最初の成功した実験は、ドイツのハノーバー医科大学のアルジャン・ルパルワールのグループが、胎児心筋細胞を移植して行った。このプロセスは、2001年にアナハイムで開催された米国心臓協会の学術セッションで初めて紹介され、結果は2002年に発表された。^[4]数か月後、ジョンズ・ホプキンス大学のエドゥアルド・マルバンのグループは、モルモットモデルを使用して、ペースメーカーではない成人の心筋細胞にペースメーカー活動を発生させる最初の成功した遺伝子治療アプローチを発表した。^[5]研究者らは、正常な心筋細胞に潜在的なペースメーカー能力があると仮定した。この潜在的な能力は、ペースメーカー細胞では発現しない遺伝子Kir2によってコードされる内向き整流カリウム電流Ik1によって抑制される。Ik1を特定のレベル以下に特異的に阻害することにより、本物のペースメーカー細胞の活動電位パターンに似た心筋細胞の自発的な活動が観察された。

一方、他の遺伝子や細胞も発見されており、その中には胚性幹細胞由来の心筋細胞や、野生型ペースメーカー電流I(f)をコードする「HCN」遺伝子などがある。マイケル・ローゼンのグループは、HCN2を導入したヒト間葉系幹細胞（hMSC）の移植により、心筋細胞におけるHCN2遺伝子の過剰発現を模倣した機能的なHCN2チャネルがin vitroおよびin vivoで発現することを実証した。^[6] 2010年、ルパルワールのグループは再び生物学的ペースメーカーの一種を実証し、今回は「アデニル酸シクラーゼ」遺伝子を心筋に注入することで生物学的心臓ペースメーカーを作成できることを示した。^[7]

2014年、 TBX18と呼ばれる遺伝子が、心ブロックによる心拍数を速めるために非侵襲的に適用されました。^[2] 2015年のより最近の研究では、ラットの心臓で光遺伝学的アプローチが実験されました。光感受性トランスジーン（チャネルロドプシン-2）をラットの心室のいくつかの部位に注入し、さらに、青色光の照射によって同時に注入部位を刺激することができます。^[3]