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| プロコラーゲンプロリンジオキシゲナーゼ | |||||||||
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 プロコラーゲンプロリンジオキシゲナーゼのアルファサブユニット。画像は基質結合領域（オレンジ）とチロシン残基の結合溝（黄色）を示しています。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.14.11.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9028-06-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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プロコラーゲンプロリンジオキシゲナーゼは、一般にプロリルヒドロキシラーゼとして知られ、 α-ケトグルタル酸依存性ヒドロキシラーゼとして知られる酵素のクラスに属します。これらの酵素は、α-ケトグルタル酸、Fe 2+、およびアスコルビン酸を必要とするメカニズムを通じて、有機基質への酸素の取り込みを触媒します。[1] [2]この特定の酵素は、ヒトプロテオームで最も一般的な翻訳後修飾を表す化合物である(2 S、4 R )-4-ヒドロキシプロリンの形成を触媒します。[3]
酵素のメカニズム
プロコラーゲンプロリンジオキシゲナーゼは次の反応を触媒します。
L-プロリン+ α-ケトグルタル酸+ O 2 → (2 S , 4 R )-4-ヒドロキシプロリン +コハク酸+ CO 2
反応のメカニズムは他のジオキシゲナーゼのものと似ており、2つの異なる段階で起こる：[3]最初に、反応性の高いFe(IV)=O種が生成される。分子状酸素は軸方向に端から結合し、二酸素ユニットを生成する。C2への求核攻撃により四面体中間体が生成され、二酸素ユニットの二重結合が失われ、鉄および2-オキソグルタル酸のα炭素と結合する。その後のCO 2の除去は、Fe(IV)=O種の形成と同時に起こる。第2段階では、プロリン基質のC-4からプロ-R水素原子が引き抜かれ、ラジカル結合が起こり、ヒドロキシプロリンが生成される。[4]
反応機構の結果として、2-オキソグルタル酸の1分子が脱炭酸され、コハク酸が形成される。このコハク酸は各反応後に加水分解され、別の2-オキソグルタル酸に置き換えられ、2-オキソグルタル酸の存在下では酵素に結合したFe 2+が急速にFe 3+に変換され、酵素の不活性化につながると結論付けられている。[5]アスコルビン酸は、Fe 3+ をFe 2+に戻すための補因子として利用される。[6]
酵素の構造
プロリルヒドロキシラーゼは、 2つのユニークなサブユニットを持つ四量体です。[7] αサブユニットは59 kDaで、ペプチド結合と触媒活性の両方を担っています。[8]ペプチド結合ドメインはαサブユニットの残基140-215にまたがり、[9]プロリンに富む基質と好ましく相互作用する複数のチロシン残基で覆われた凹面で構成されています。活性部位は、2つのヒスチジン残基と1つのアスパラギン酸残基に結合したFe 2+で構成されており、これはほとんどの2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼに共通する特徴です。55 kDaのβサブユニットは、酵素の小胞体への局在と保持を担っています。[10]このサブユニットは、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼとして知られる酵素と同一です。[11]
生物学的機能
プロリルヒドロキシラーゼはヒドロキシプロリンの形成を触媒します。この修飾は、人体の主要な結合組織であるコラーゲンの安定性に大きな影響を与えます。 [12]具体的には、ヒドロキシル化により、らせん状コラーゲンの融点(T m ) が、ヒドロキシル化されていないコラーゲンと比較して 16 °C 上昇し、[13]この差により、タンパク質は体温で安定します。ヒトではコラーゲンが豊富で (総タンパク質の約 3 分の 1)、コラーゲンでこの修飾が頻繁に発生するため、ヒドロキシプロリンは量的にヒトで最も豊富な翻訳後修飾です。[14]
この酵素は、X-Pro-Glyモチーフに含まれるプロリン（Proはプロリン）に特異的に作用します。このモチーフ特異的な挙動のため、この酵素は同じ配列を含む他のタンパク質にも作用します。そのようなタンパク質には、C1q [ 15 ]、 エラスチン[16] 、PrP [17]、 アルゴノート2 [18]、コノトキシン[19]などがあります。
疾患の関連性
プロリルヒドロキシラーゼは機能するために補因子としてアスコルビン酸を必要とするため[5]、アスコルビン酸が欠乏すると酵素の活性が低下します。その結果、水酸化が減少し、壊血病と呼ばれる病状を引き起こします。壊血病患者はコラーゲンの安定性が損なわれるため、血管が弱くなり、紫斑、点状出血、歯肉出血 などの症状が現れます。
低酸素誘導因子（HIF）は進化的に保存された転写因子[20]であり、細胞が酸素の減少に生理的に反応することを可能にします。[21] HIFに特異的に作用するプロリルヒドロキシラーゼのクラスが特定されています。 [22] HIFをヒドロキシル化することで、タンパク質を分解の標的とすることができます。[22] HIFプロリルヒドロキシラーゼは、脳卒中[23]、[24]虚血[ 25]貧血[26]およびその他の重要な疾患の治療を目的としたさまざまな阻害剤の標的となっています。
別名
- プロトコールラーゲン水酸化酵素
- プロリルヒドロキシラーゼ
- プロリル4-ヒドロキシラーゼ
- プロトコールラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ
参考文献
- ^ Smith TG、Talbot NP（2010年4月）。「プロリルヒドロキシラーゼと治療薬」。抗酸化物質と酸化還元シグナル伝達。12（4）：431-3。doi ：10.1089 / ars.2009.2901。PMID 19761407 。
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