ノジュラリン

ノジュラリンは主に肝臓を標的とするが、血液、腸、腎臓にも蓄積する。^{[ 14 ]}肝臓では、この標的化により細胞骨格の損傷、壊死、肝細胞の急速な水疱形成が起こる。細胞死と急速な水疱形成は、肝臓の細い血管も破壊する。この損傷により肝臓に血液が溜まり、肝臓の重量が100%増加する可能性がある。ノジュラリン中毒による死亡は、この出血性ショックによって起こる。これは速効性があり、高用量投与後数時間以内に起こる。^{[ 15 ]}

分子レベルでさらに詳しく言うと、ノジュラリンは複雑な方法で処理されて毒性作用を引き起こします。消化中、ノジュラリンは胆汁酸キャリア輸送系にある非特異的有機アニオントランスポーターによる能動輸送によって小腸から肝臓に拡散します。このトランスポーターは消化管、腎臓、脳、肝臓に発現しています。^{[ 16 ]}肝臓に入ると、ノジュラリンは3つの主要な酵素、特にセリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼの触媒ユニットであるタンパク質ホスファターゼ1（PP-1）とタンパク質ホスファターゼ2A（PP-2A）、およびタンパク質ホスファターゼ3（PP-3）を阻害します。^{[ 17 ]}これらの酵素はタンパク質からリン酸を除去することによって作用し、タンパク質の機能を阻害します。

ノジュラリンのADDA側鎖（特にADDAが6E二重結合を持つ部分）とホスファターゼの環状構造から遊離したD-グルタミルカルボキシル基との間の初期の非共有結合相互作用が毒性の原因である。ADDA基は疎水性溝と相互作用し、基質が活性部位の溝にアクセスするのを妨げることで、酵素（ホスファターゼ）の活性を阻害する。毒素とホスファターゼの結合相互作用（ノジュラリン-PP-1、ノジュラリン-PP-2A）は非常に強い。これが酵素活性の阻害につながる。注目すべきは、ノジュラリンはミクロシスチンとここで異なる点である。ノジュラリンはタンパク質ホスファターゼに非共有結合するのに対し、ミクロシスチンは共有結合する。^{[ 18 ]}

さらに、ノジュラリン上のメチルデヒドロアラニン残基の求電子性α,β不飽和カルボニルとPP-1上のシステイン273のチオールとのマイケル付加共有結合が関与する。^{[ 19 ]}ステップ2の共有結合は酵素活性の阻害に必須ではないが、活性の媒介に役立つ。この共有結合がないと、ノジュラリンのホスファターゼに対する親和性が10倍以上低下する。^{[ 20 ]}タンパク質ホスファターゼの阻害により、細胞骨格タンパク質および細胞骨格関連タンパク質のリン酸化が増加する。細胞の中間径フィラメント、特にサイトケラチン8およびサイトケラチン18の過剰リン酸化が、タンパク質不均衡の主な原因である。タンパク質不均衡はこれらのタンパク質の再分布と再配置を刺激し、細胞全体の形態と膜の完全性を変化させる。より具体的には、この再分布により肝細胞骨格内のアクチンミクロフィラメントが崩壊し、α-アクチニンとタリンが転位する。隣接細胞との接触が減少し、類洞毛細血管が不安定になり、急速に肝内出血を引き起こし、しばしば重篤な肝機能障害または死に至る。^{[ 21 ]}

ノジュラリンは、活性酸素種（ROS）、特にスーパーオキシドとヒドロキシルラジカルの形成にも関与しており、その結果、未知のメカニズムを介して脂質、タンパク質、DNAの過酸化により酸化DNA損傷を引き起こします。 ^{[ 22 ]}

ノジュラリンは、腫瘍開始作用と腫瘍促進作用を持つため、発がん性物質として大きな注目を集めている。その腫瘍促進作用はミクロシスチンよりもはるかに強く、これはノジュラリンの環状構造が小さいため、肝細胞に容易に取り込まれることが原因と考えられている。この腫瘍促進作用は、TNF-αやプロトオンコジーンの遺伝子発現誘導によってもたらされるが、その正確なメカニズムは不明である。さらに、腫瘍抑制遺伝子産物である網膜芽細胞腫タンパク質（rRNA ）とp53は、リン酸化（前述）によって不活性化される。腫瘍抑制遺伝子が不活性化されると、腫瘍の増殖が起こりやすくなる。

公衆衛生と疫学の観点から見ると、中国の一部の地域では、池、溝、川、浅井戸の水中のノジュラリンとミクロシスチンと原発性肝癌との相関関係がある。^{[ 23 ]}

ラットを用いた実験では、動物に非致死量のノジュラリンを投与したところ、腫瘍開始活性および腫瘍促進活性を介して発がん性があることが明らかになった。これはPP-1およびPP-2Aの阻害によって達成される。ノジュラリンは、腫瘍壊死因子α、c-jun、jun-B、jun-D、c-fos、fos-B、fra-1遺伝子発現などの癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の発現に関与している。ノジュラリンの発がん性をよりよく理解するためには、さらなるデータが必要である。^{[ 24 ]}

暴露の症状には、口の周りの水疱、喉の痛み、頭痛、腹痛、吐き気と嘔吐、下痢、乾いた咳、肺炎などがあります。^{[ 25 ]}致死量に満たない量を長期間摂取すると、肝臓の損傷により慢性肝疾患の症状が現れることがあります。これらの症状には、黄疸、出血しやすい、腹部の膨満、精神錯乱または混乱、眠気または昏睡などがあります。

ノジュラリン類は一般的に魚類や水生植物などの水生生物に影響を与えます。しかし、場合によっては、ノジュラリン類が犬、羊、人間の死亡原因として挙げられています（Dawsonら）。ノジュラリン中毒は人間ではあまり一般的ではなく、ノジュラリン中毒として報告され確認された症例はごくわずかです。

ノジュラリンは、摂取、吸入、経皮接触によって症状を引き起こす可能性があります。曝露方法には、レクリエーションスポーツ、プロの漁業、またはシャワーなどの家庭での使用における細菌の吸引、皮膚接触、摂取、および/または吸入が含まれます。^{[ 26 ]}従来の浄水処理プロセスでは、原水からノジュラリンとミクロシスチンを完全に除去することはできません。^{[ 27 ]}ノジュラリンは、汚染された飲料水または汚染された魚介類を介して摂取されることもあります。具体的には、ノジュラリンは、バルト海産の二枚貝、ムラサキイガイ、ヒラメ、タラ、イトヨで比較的高い濃度で検出され、ニシンとサケでは比較的低い濃度で検出されています。^{[ 28 ]}さらに、ノジュラリンは、腎臓透析中に汚染された水を介して人体に取り込まれることが記録されています。^{[ 29 ]}風が吹くと、シアノバクテリアのブルームからの物質が最大10 kmまで拡散し 、潜在的な曝露範囲が拡大します。

現在、毒素濃度は通常、細胞内のノジュラリンの質量と、一定量の水に溶解したノジュラリンの質量として言及される。ノジュラリンの暫定的な安全ガイドラインは 1 マイクログラム/L である。経口致死量 (LD) 毒性はミクロシスチンから推定され、5  mg/kg と報告されている。LD および吸入毒性に基づくと、ノジュラリンの毒性は化学有機リン系神経剤の毒性に匹敵する。^{[ 30 ]}

ノジュラリン中毒はまれであり、中毒とノジュラリンを明確に区別することは依然として困難であるため、標準的な治療法はありません。さらに、ノジュラリンとミクロシスチンは急速かつ不可逆的な肝障害を引き起こすため、治療はほとんど、あるいは全く効果がありません。低濃度での慢性的な曝露も同様に肝臓に有害です。^{[ 31 ]}曝露を避けるために、厳重な予防措置を講じる必要があります。^{[ 32 ]}

研究によると、メラトニン（投与量： 体重1kgあたり15mg）を投与中および投与後に投与すると、ノジュラリンによって誘発される酸化ストレスや損傷に対する保護機能を発揮する可能性があることが示されている。^{[ 33 ]}

 ノジュラリン中毒のリスクが高いのは、海岸や湖畔から半径10km以内に生息する人間、動物、植物です。さらに、50歳以上の人はリスクが高くなります。

安全ガイドラインを策定することでリスクを軽減できます。特に、飲料水の清浄度基準の見直しが重要です。微生物はノジュラリンの生分解と除去に効果的であることが証明されており、公共水道におけるシアノバクテリアの異常繁殖を抑制するのに役立つ可能性があります。防護服を着用し、目に見えるシアノバクテリアの異常繁殖箇所を物理的に避けることで、偶発的な曝露を減らすことができます。