鼻腔ワクチン

経鼻ワクチンは、注射せずに鼻から投与されるワクチンで、免疫反応を刺激します。鼻の内側表面、つまり多くの空気中の微生物と自然に接触する表面を通して免疫を誘導します。^{[1]経鼻ワクチンは、針を使用せず粘膜経路から投与できるため、注射ワクチンの代替として登場しています。経鼻ワクチンは、}インフルエンザなどの呼吸器感染症を予防するために、鼻スプレーで投与することができます。

鼻腔接種は、中国では17世紀に康熙帝の治世中にまで遡ります。この時代の記録によると、康熙帝は家族、軍隊、その他の人々に軽い天然痘の予防接種を行っていました。当時の予防接種法を詳述したマニュアルはすべて、予防接種を受ける人の鼻に天然痘を送り込むことに重点を置いていました。感染者のかさぶたを使用する他の予防接種法も開発されましたが、一般的な方法は感染者の膿疱から得た液を綿棒で鼻に入れることでした。^[2]

天然痘に続いて、インフルエンザが経鼻ワクチン開発の重要な焦点となった。 1987年にロシアの実験医学研究所で、鼻スプレーの形で最初の弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）が開発された。この鼻ワクチン開発はロシアのLAIVのバックボーンに基づいていたが、それ以降の鼻ワクチンは他のLAIVのバックボーンに基づいている。^[3]最初の鼻インフルエンザワクチンは2001年に米国で発売されたが、毒性の懸念から市場から撤退した。最も有名な鼻LAIVの1つであるFluMistは、鼻LAIVの開発が続く中、2003年に発売された。^[4]

鼻腔ワクチン
インフルエンザワクチンの鼻腔内噴霧の適用
専門	ワクチンの配送
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21世紀初頭の炭疽菌攻撃により、経鼻ワクチン開発の需要が高まった。炭疽菌は空気中に浮遊し、吸入可能な物質であるため、経鼻ワクチンは、炭疽菌が呼吸器系に及ぼす影響から個人を保護するために使用できる可能性がある。 ^[5] 2001年9月11日の米国でのテロ攻撃の後、バイオテロ行為として炭疽菌を添付した手紙を受け取った報道機関の職員や米国上院議員数名が死亡した。 ^[6]炭疽菌に対する経鼻ワクチンの研究開発は、軍隊への予防接種の一環として米国政府によって奨励された。^{[5] [7]米国で認可され、投与されている現在の炭疽菌ワクチンである} バイオスラックスは、最大5回の筋肉内注射と毎年の追加接種が必要である。過去10年間の研究では、炭疽菌の感染経路をたどり、体液性免疫と細胞性免疫の両方を誘発する代替経鼻ワクチンが開発されている。^[5]

COVID -19の世界的なパンデミックにより、コロナウイルスに対する経鼻ワクチンが増加しました。インド、イラン、 ロシア、中国などの国々がCOVID-19の経鼻ワクチンを開発するなど、ワクチン開発に向けた国際的な取り組みが行われました。^[要出典]

経鼻ワクチンは粘膜経路を使ってワクチンを送達するため、粘膜免疫のサブセクションです。多くの病原体が鼻から体内に侵入する可能性があるため、経鼻ワクチンはこのメカニズムを利用してワクチンを送達します。鼻には、病原体が体内にさらに侵入するのを防ぐための複数の防御線があります。鼻毛は鼻の入り口にあり、大きな粒子の侵入を防ぐため、最初の防御線です。鼻腔内の粘液層は、鼻毛を通り抜けた小さな粒子を捕捉することができます。^[8]鼻腔には大きな血管網があるため、粒子は上皮層を通過して直接血流に入ることができます。^[9]侵入粒子は鼻粘膜に到達すると、粘膜免疫システムと相互作用します。粘膜免疫システムは、リンパ組織、B細胞、T細胞、抗原提示細胞で構成されています。これらの異なるタイプの細胞が協力して侵入粒子を識別し、免疫反応を引き起こします。^[8]経鼻ワクチンはこれらの障壁を克服し、ウイルス抗原を患者に届けるための承認を得る必要がある。 ^[4]経鼻ワクチンはこれらの障壁を克服し、ウイルス抗原を患者に届けるための承認を得る必要がある。^[10]

鼻腔ワクチンには、溶液（液体）、粉末、ゲル、固形挿入物など、さまざまな形態があります。研究および臨床応用において最も一般的なタイプの鼻腔ワクチンは、その使いやすさから溶液です。鼻腔ワクチンの動物実験では、通常、溶液をピペットで被験者の鼻孔に注入しますが、鼻腔スプレーは、鼻腔ワクチンを使用した大量ヒトワクチン接種の最も実用的な方法と考えられています。^[8]鼻腔スプレーは、鼻粘膜の最初の層をバイパスし、ワクチン粒子を粘膜付着層に直接送達することができます。^[11]鼻腔ワクチンの抗原は、免疫系へのアクセス性により、免疫反応を引き起こし、感染を防ぐことができます。^{[12] [13]}

鼻スプレーはワクチンに加えて薬剤の投与にも一般的に使用されています。充血除去薬は、多くの場合、鼻スプレーを介して鼻に直接投与されます。風邪薬やアレルギー薬は、鼻毛を迂回して鼻腔に導入することで、局所投与のために鼻スプレーを使用して投与できます。鼻腔内投与は、粒子を直接送達するため、経口投与に比べて薬剤の劣化が少なくなります。ホルモン治療に使用されるペプチド薬は、粒子の完全性を維持するために、経口ではなく鼻スプレーを介して鼻腔に投与できます。鼻スプレーは、糖尿病治療薬、ステロイド、陣痛誘発のための鼻腔内オキシトシンの投与にも使用できます。鼻腔投与は、粘膜免疫系と血流に直接アクセスするため、麻酔薬や鎮静剤の投与にも使用されます。^[14]

嗅上皮は鼻腔の表面積の約7%を占め、脳内の嗅球とつながっています。薬物やワクチンは嗅神経細胞を通じて血液脳関門を通過して脳に送達されます。 ^[14]

注射ワクチンと比較すると、経鼻ワクチンは安全で、痛みがなく、使いやすいという利点があります。経鼻ワクチンは針を必要としないため、針刺しによる痛みや交差汚染や針の廃棄による安全性の懸念がありません。また、いくつかの研究では、経鼻ワクチンは交差反応性抗体を生成し、交差防御につながる可能性があることが示されています。^[8]

鼻スプレーの形の弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）は、市場に投入された最初の鼻ワクチンの1つです。鼻スプレーLAIVは、注射インフルエンザワクチンの代替として1980年代後半から使用されています。^[3]鼻インフルエンザワクチンは、投与による筋肉内損傷のリスクを減らし、痛みもないため、人気が高まっています。また、針を必要としないため、患者に簡単に投与できます。

最も有名な経鼻LAIVは、2003年に発売されたFluMistです。^[4]米国では正式にはFluMist Quadrivalent、欧州ではFluenzとして知られているFluMistは、市場で唯一、針を使わないインフルエンザワクチンとして知られています。^[15]最近のインフルエンザシーズン（2022〜2023年）の経鼻LAIVはすべて、4価とみなされています。「インフルエンザA（H1N1）ウイルス、インフルエンザA（H3N2）ウイルス、および2つのインフルエンザBウイルスの4種類のインフルエンザウイルスから保護するように設計されている」ためです。^[16]注射用および経鼻LAIVは、インフルエンザに対する年次ワクチン接種の選択肢として提示されていますが、FluMistは、小児によく見られるインフルエンザ株に対する効果がないため、2016年から2018年まで米国市場から撤退しました。それ以来、フルミストは改良され、市場に再参入しました。^[17]

経鼻LAIVの有効成分は受精鶏卵で培養される。鶏卵でウイルスを培養する方法は、これらのウイルスを細胞内で培養する必要があるため、ワクチン製造では一般的である。^[18]培養された鶏卵からウイルス液を抽出して殺し、LAIV製造用にウイルス抗原を精製する。^[19]他のワクチンと同様に、経鼻LAIVにはウイルス抗原以外の成分も含まれている。ゼラチン、アルギニン塩酸塩、グルタミン酸ナトリウム、スクロースなどの安定剤は、ワクチンが製造中および輸送、保管、配達中および配達後に有効であることを保証するために、ワクチンによく使用されている。^{[20] [21]}安定剤は経鼻ワクチンにとって特に重要であり、粘膜のプロテアーゼとアミノペプチダーゼはワクチン中のタンパク質とペプチドを分解する可能性がある。^[4]インフルエンザは約900万人に影響を及ぼしているため、研究は経鼻LAIVの改良を続けています。^[22]インフルエンザは毎年わずかに変化するため、新しい株の継続的な研究によりワクチンの効率を向上させることができます。非分類可能インフルエンザ菌の経鼻ワクチン開発に関する研究では、ワクチンが表面タンパク質に結合することでバイオフィルムの形成を防ぐことが示されています。その結果、このワクチンはインフルエンザ感染によるバイオフィルムによって引き起こされる耳の感染症を治療する可能性があります。^[23] α-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）などの新しい成分も、インフルエンザに対する経鼻ワクチンとして使用するために研究されています。α-GalCerは複製欠損生アデノウイルスで免疫化されたときに免疫反応を誘導したため、経鼻LAIVはインフルエンザに対する他の治療薬と併用できるという証拠があります。^[24]

2020年に世界的に発生したCOVID-19パンデミックの前に、2004年にアフリカミドリザルを対象に行われた動物実験で、SARS関連コロナウイルス（SARS-CoV）ワクチンがテストされ、これらのサルは感染後に上気道からウイルスを排出しないことが示されました。^[25]それ以来、COVID-19パンデミックの発生とともに、いくつかの経鼻COVID-19ワクチンが開発されました。inCOVACC 、Razi Cov Pars、Sputnik、Convidiciaは、ワクチンの入手性を向上させ、COVID-19の拡散を減らすために世界中で開発された経鼻COVID-19ワクチンです。^[要出典]

2020年8月、 COVID-19パンデミックの最中、マウスとサルを対象とした研究で、鼻腔経路を通じて新型コロナウイルスからの防御が得られる可能性があることが実証された。別の研究では、COVID-19ワクチンを鼻腔内に噴霧して投与できれば、人々は自分でワクチン接種できる可能性があると仮定した。^[26] COVID-19ワクチン送達の効率に影響を与える可能性のある鼻腔噴霧ワクチンの主な特性に関する研究では、噴霧コーン角度が送達効率に影響を与える可能性があることが示されており、液滴の初速度と組成は噴霧コーン角度ほど鼻腔ワクチンの効率に影響を与えなかった。^[27]

インドと中国は、それぞれinCOVACCとConvideciaを、少なくとも2回のCOVID-19ワクチン接種を受けた人へのブースターとして使用することを承認した。^[28]米国では経鼻COVID-19ワクチンの研究が続いているが、政府の資金不足により、この研究は公的投与の承認を得るためのヒト試験に進むことができない可能性がある。^[29]経鼻COVID-19ワクチンの民間資金による研究は臨床試験に到達し始めており、ブルーレイクバイオテクノロジーによる経鼻COVID-19ワクチンは、2023年2月下旬の時点で第1相臨床試験を開始している。科学者は、経鼻ワクチンは投与部位で免疫防御を提供するため、他の種類のワクチンよりも優れている可能性があると推測している。^[30]

人間以外の種は、病気を予防するために鼻腔ワクチンを使用しています。犬では、感染性気管気管支炎（ITB）を予防するために、ボルデテラ・ブロンキセプティカに対する鼻腔内ワクチンが使用されます。ITBは一般にケンネルコフとして知られ、犬舎や犬のシェルターなどの人口密度の高い環境で一般的に広がります。鼻腔内ワクチンを使用してITBに対するワクチン接種を継続的に行うことで、ワクチン接種を受けた犬を保護するための免疫反応を生み出すことができます。鼻腔内ワクチンを使用してITBに対するワクチン接種を継続的に行うことで、ワクチン接種を受けた犬を保護するための免疫反応を生み出すことができます。^[31]

牛は、牛ヘルペスウイルス1型、パラインフルエンザ3型、牛鼻気管炎ウイルスなどの病気に対する経鼻ワクチンを接種します。 ^{[32] [33]}これら3つのウイルスはすべて呼吸器感染症に関連しているため、鼻腔内経路を使用するとワクチンを呼吸器系に直接届けることができます。

最近の発見により、ニジマスの鼻腔にはこれまで知られていなかったリンパ組織があることが示唆されている。この構造により、ニジマスは鼻腔ワクチンに対して素早い生来の反応と適応反応を示すことができる。^[34]

現在の研究では、経鼻ワクチン送達方法を改善するための新しい技術と開発が模索されています。粒子のサイズと特性は、粒子が小さいほど大きな粒子に比べて鼻腔の上皮層に到達しやすいため、研究の焦点となっています。ナノ粒子とナノシステムは、経鼻送達を最適化するために研究されています。コーティングされたナノ粒子は、免疫効果を誘発する特性があるため、注目されている分野です。グリコールキトサンでコーティングされたナノ粒子は、他のタイプのナノ粒子と比較して、より多くの免疫反応を誘発しました。^[35]鼻上皮の特性に基づいて設計されたナノキャリアは、経鼻ワクチンの送達に使用できるため、経鼻ワクチン接種をより利用しやすくすることができます。^[36]ポリマーナノシステムも、ワクチンの分解を防ぎながら標的部位に送達するために開発されています。現在の研究は、ワクチンの有効性を向上させるためにナノシステムで使用される生分解性材料の材料と物理的特性を理解することに焦点を当てています。^[37]経鼻ワクチン粒子の動きに関する研究は、これらのワクチンをより効果的に体内に取り込む方法の開発に焦点を当てています。マウスを使った動物実験では、繊毛運動を利用して経鼻ワクチンが鼻上皮への侵入の問題を回避する方法をテストしました。結果は、チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリーメンバー1（Ttll1）ノックアウトマウスはヘテロマウスと比較してワクチン抗原のレベルが高いことを示しました。^[38]

• 鼻腔投与
• 粘膜免疫学