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ミクソピロニン( Myx ) は、細菌のRNAポリメラーゼ(RNAP)の阻害剤であるアルファピロン 系抗生物質のグループです。 [1] [2] これらはRNAP「スイッチ領域」のスイッチ1とスイッチ2を標的とします。[3]リファマイシンとフィダキソマイシンもRNAPを標的としますが、RNAPの異なる部位を標的とします。ミクソピロニンは他の薬剤との交差耐性がないため、ミクソピロニンは結核における薬剤耐性の増大する問題に対処するのに役立つ可能性があります。 [4]また、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の治療にも役立つ可能性があります。これらは前臨床開発段階にあり、臨床試験はまだ開始されていません。
ミクソピロニンは、1983年にヘルムホルツ感染研究センター（旧GBF）のヴェルナー・コールとハーバート・イルシックによって土壌細菌から初めて単離されました。[1]ミクソピロニンの全合成は、1998年にジェームズ・S・パネックと同僚によって初めて報告されました。[5]
RNAPとミクソピロニンの複合体の標的、作用機序、構造は、2008年にリチャード・H・エブライトと同僚らによって初めて報告された。[6] [7]天然ミクソピロニンの合成類似体は、アナディス・ファーマシューティカルズ社とラトガース大学で合成されている。[8] [9]
キュービスト・ファーマシューティカルズのテレンス・I・モイと同僚は、耐性率の高さと血清タンパク質結合率の高さ（リファマイシンやリピアルマイシンに匹敵）に基づき、未改変の天然物ミクソピロニンBは抗生物質開発の出発点としては適切ではないと述べています。[10]
ミクソピロニンA（左）とミクソピロニンB（右）の化学構造
参考文献
- ^ ab コール、ヴェルナー;イルシック、H.ライヘンバッハ、H. Höhle, G.、ミクソピロニン A および B - zwei neue Antibiotika aus Myxococcus fulvus Stamm Mx f50、vol. 1983 年、1656 ～ 1667 ページ
- ^ Irschik, Herbert; Gerth, K.; Höfle, G.; Kohl, W.; Reichenbach, H. (1983)、「ミクソピロニン、Myxococcus fulvus (Myxobacterales) 由来の細菌 RNA 合成に対する新しい阻害剤」、The Journal of Antibiotics、36 (12): 1651–1658、doi : 10.7164/antibiotics.36.1651、PMID 6420386
- ^ Jayanta Mukhopadhyay、Kalyan Das、Sajida Ismail、David Koppstein、Minyoung Jang、Brian Hudson、Stefan Sarafianos、Steven Tuske、Jay Patel、Rolf Jansen、Herbert Irschik、Eddy Arnold、Richard H. Ebright (2008 年 10 月)、「RNA ポリメラーゼの「スイッチ領域」は阻害剤のターゲットである」、Cell、135 (2): 295–307、doi :10.1016/j.cell.2008.09.033、PMC 2580802、PMID 18957204
- ^ Blue, Laura (2008年10月17日)、「新しいクラスの抗生物質が結核に対する希望をもたらす可能性がある」、Time、2008年10月18日時点のオリジナルよりアーカイブ
- ^ Panek, James; Schaus, Jennifer V.; Lam, Kelvin; Palfreyman, Michael G.; Wuonola, Mark; Gustafson, Gary; Panek, James S. (1998)、「RNAポリメラーゼ阻害剤(±)-ミクソピロニンAおよびBの全合成と予備的抗菌評価」、The Journal of Organic Chemistry、63 (7): 2401–6、doi :10.1021/jo9721610
- ^ Mary X. Ho、Brian P. Hudson、Kalyan Das、Eddy Arnold、Richard H. Ebright (2009 年 12 月)、「RNA ポリメラーゼ抗生物質複合体の構造」、Current Opinion in Structural Biology、19 (6): 715–723、doi :10.1016/j.sbi.2009.10.010、PMC 2950656、PMID 19926275
- ^ Srivastava A、Talaue M、Liu S、Degen D、Ebright RY、Sineva E、Chakraborty A、Druzhinin SY、Chatterjee S、Mukhopadhyay J、Ebright YW、Zozula A、Shen J、Sengupta S、Niedfeldt RR、Xin C、金子T、イルシック H、ヤンセン R、ドナディオ S、コネル N、 Ebright RH (2011 年 8 月)、「細菌性 RNA ポリメラーゼ阻害の新しいターゲット: 「スイッチ領域」"、Curr Opin Microbiol、14（5）：532–43、doi：10.1016/j.mib.2011.07.030、PMC 3196380、PMID 21862392
- ^ Doundoulakis, Thomas; Xiang, Alan X.; Lira, Ricardo; Agrios, Konstantinos A.; Webber, Stephen E.; Sisson, Wes; Aust, Robert M.; Shah, Amit M.; Showalter, Richard E.; Appleman, James R.; Simonsen, Klaus B. (2004). 「RNAポリメラーゼ阻害剤としてのミクソピロニンB類似体、合成および生物学的評価」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (22): 5667–5672. doi :10.1016/j.bmcl.2004.08.045. PMID 15482944.
- ^ Lira, Ricardo; Xiang, Alan X.; Doundoulakis, Thomas; Biller, William T.; Agrios, Konstantinos A.; Simonsen, Klaus B.; Webber, Stephen E.; Sisson, Wes; Aust, Robert M.; Shah, Amit M.; Showalter, Richard E.; Banh, Virginia N.; Steffy, Kevin R.; Appleman, James R. (2007). 「細菌RNAポリメラーゼの潜在的阻害剤としての新規ミクソピロニンB類似体の合成」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 17 (24): 6797–6800. doi :10.1016/j.bmcl.2007.10.017. PMID 17980587.
- ^ Terence I. Moy、Anu Daniel、Crystal Hardy、Andrew Jackson、Owen Rehrauer、You Seok Hwang、Dong Zou、Kien Nguyen、Jared A. Silverman、Qingyi Li、Christopher Murphy (2011)、「RNAポリメラーゼ阻害剤ミクソピロニンBの黄色ブドウ球菌に対する活性の評価」、FEMS Microbiology Letters、319 (2): 176–179、doi :10.1111/j.1574-6968.2011.02282.x、PMID 21477256