モエノマイシン系抗生物質

1965年に初めて記載されたモエノマイシンは、リン酸化糖脂質 抗生物質のファミリーであり、細菌属ストレプトマイセスの代謝産物です。モエノマイシンAは抗生物質ファミリーの創始者であり、その大部分は1970年代後半までに発見されました。^[1]

モエノマイシンは3つの主要な構造的特徴に要約できる^[2]

1. 中心となる3-ホスホグリセリン酸骨格。
2. 3-ホスホグリセリン酸の C2 位にエーテル結合で結合した25 炭素イソプレノイド鎖。
3. 3-ホスホグリセリン酸にホスホジエステル結合を介して結合した置換四糖。

異なるイソプレノイド鎖と様々な置換四糖の組み合わせが、モエノマイシンファミリーの多様性を生み出しています。^[3]

分解実験に基づくと、モエノマイシンの特徴は、脂質末端の加水分解により炭素数25のアルコールであるモエノシノールまたはジウマイシノールが生成されることである。これらのアルコールは、図中のそれぞれL1またはL2脂質に由来する。 ^[4]これら2つの構造は、モエノマイシンファミリー内で観察される唯一の脂質末端であり、ジウマイシノールを生成するものとして知られているのはAC326-αのみである。^[5]

四糖部分に関しては、この糖単位が D-グルコか D-ガラクトかによって、 R ¹と R ^{2の立体化学と機能性が異なる場合があります。前者の場合、軸方向のメチル基がありますが、モエノマイシン A} ₁₂と C ₁には代わりに軸方向のヒドロキシルがあります。オリゴ糖モチーフは、R ^{3位置で脱酸素化、ヒドロキシル化、またはグリコシル化できます。五糖モチーフの注目すべき例としては、モエノマイシン A と AC326-α があります。追加の}グリカンにより、標的タンパク質への特異性と結合が向上し、活性が増加すると考えられています。^[6]フォリポマイシンと AC326-α を除き、R ⁴糖単位は通常、デオキシ糖です。最後に、ほとんどのモエノマイシンでは、R ⁵位置が 2-アミノシクロペンタン-1,3-ジオンに結合しています。これは、構造分析に利用される便利な発色団です。ノソコマイシンサブファミリーでは、この位置はカルボキサミドまたはカルボン酸を形成する。^{[7] [8]}

モエノマイシンの構造が複雑なため、全合成は困難であることが判明しており、これまでに報告された全合成は1 件のみです。最大の課題のいくつかは、立体化学を制御しながらグリコシド結合を形成することと、オリゴ糖をペンダント官能基で部位特異的に修飾することです。モエノマイシン ファミリー内のバリエーションの大部分はオリゴ糖単位内の違いに由来することを理解した Kahne と研究室は、モエノマイシン A の効率的で柔軟な全合成を設計し、類似体だけでなくモエノマイシン ファミリーの他のメンバーにもアクセスできるようにしました。^[9]

モエノマイシンファミリーの生合成に関する広範な調査は、新しいモエノマイシン類似体の遺伝子工学および生合成に関するよりよい情報を提供するために行われてきた。モエノマイシンの生合成に関する初期の研究は、モエノシノール由来の25炭素脂質テールに焦点が当てられていた。このテールは、C8でイソプレン則に違反し、第四級炭素を含むことから特に興味深いものであった。摂食研究により、モエノシノール脂質テールは、15炭素のファルネシル前駆体と10炭素のゲラニル ピロリン酸に由来することが明らかになった。^[10]

最近では、モエノマイシンAの生合成遺伝子クラスターが2007年にストレプトマイセス・ガナエンシスで初めて記述されました。^[11] 2009年には、17段階の生合成経路が完全に特徴付けられ、分子足場の組み立て順序が明らかになりました。^[12]

モエノマイシンは細菌のペプチドグリカングリコシル トランスフェラーゼを標的とし、細胞壁形成を阻害して細胞死に至らしめる。^[13]一般的に、この抗生物質はグラム陽性菌に対して特に有効であり、最小発育阻止濃度（MIC）は1～100（ng/ml）である。高濃度では、モエノマイシンはグラム陰性菌に対しても有効であり、MICは0.3～150（μg/ml）である。マウスモデルを用いた生体内研究では、この抗生物質は強力な予防薬および治療薬であり、皮下注射が最も効果的な投与法であることが示唆されている。^[14]

モエノマイシンAとCは、家禽、豚、牛の飼料にのみ使用される獣医用抗生物質であるバンバーマイシン（フラボマイシン）の製剤に商業的に使用されています。 ^[15]

25炭素脂質鎖の薬物動態特性が悪いため、モエノマイシンはヒトには使用されていません。しかし、その薬理作用は十分に理解されており、モエノマイシンは将来の抗菌剤の青写真として役立つ可能性があります。^[7]

モエノマイシンファミリーは、細菌のトランスグリコシラーゼに可逆的に結合することで抗生物質として機能する。トランスグリコシラーゼは細胞壁のグリカン鎖の伸長を触媒して安定したペプチドグリカン層を形成する必須酵素である。モエノマイシンは酵素の天然基質を模倣して競合し、細胞壁の成長を阻害する。細胞壁が損傷すると細胞内容物が漏出し、最終的には細胞死につながる。モエノマイシンはこれらの酵素の活性部位阻害剤として唯一知られている。病原菌がまだ広範囲に耐性を発達させていないことを考えると、モエノマイシンはヒト用抗生物質として有望である。^[16]

25 炭素の脂質末端は、モエノマイシンに洗剤のような性質を与え、標的細菌細胞の細胞質膜に取り込まれることを可能にする。この固定により、分子のオリゴ糖部分がトランスグリコシラーゼに提示され、そこで酵素にしっかりと選択的に結合して細胞壁の成長を阻害することができる。^[17]しかし、この性質は臨床現場での使用を妨げている。モエノマイシンの両親媒性の性質は、溶血活性を誘発し、血流中での半減期を長くし、水溶液中で凝集する傾向を生み出す。10 炭素の短縮イソプレン鎖を持つモエノマイシンを比較すると、オリゴ糖は依然として酵素活性部位にしっかりと結合できるが、薬物が細胞質膜に固定して糖部分を提示することができないため、生体内でのMIC が大幅に増加することがわかる。好ましい薬物動態特性を得るための最適な長さを決定するには、さらなる研究が必要である。^[18]

脂質部分とは対照的に、モエノマイシンのオリゴ糖部分は比較的よく理解されています。色素部分が存在しない場合、活性は10倍低下する可能性があり、これは認識には必要ではないが、標的酵素との追加の接触を提供することを示唆しています。^[19]