ウサギの致死性矮小症

ウサギ（Oryctolagus cuniculus ）では、矮小アレル（dwdw ）のホモ接合体で致死性矮小症が発生する。^{[ 1 ] [ 2 ]}矮小アレルのホモ接合体は致死性常染色体劣性突然変異を引き起こす。^{[ 1 ] [ 2 ]}この状態は、高移動度ATフック2（HMGA2 ）遺伝子の機能喪失突然変異によって引き起こされ、44,709,089～44,721,236塩基対にわたる12.1kbの欠失を伴う。この欠失により遺伝子プロモーターと複数のエクソンが除去され、遺伝子が機能しなくなる。^{[ 1 ] [ 2 ]}

この突然変異は胚の成長を著しく阻害し、深刻な体格低下と頭蓋顔面の発達異常を引き起こします。ホモ接合体の子ウサギは子宮内では生存可能ですが、通常は出生後数日以内に死亡します。^{[ 1 ] [ 2 ]}一方、矮小アレルをヘテロ接合体で持つウサギは、野生型アレルをホモ接合体で持つ個体よりも小さいものの、健康で生存可能です。^{[ 1 ] [ 2 ]}

ウサギの家畜化は、紀元500年から600年頃、南フランスのカトリック修道院で始まったと考えられている。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]}

この地域に生息する亜種には、イベリア半島原産のOryctolagus cuniculus cuniculusとO. c. algirus、およびフランス原産の個体群が含まれていた。^{[ 3 ]}初期の家畜化は主に食肉生産に焦点を当てており、大型のウサギが好まれた。^{[ 1 ]}

ペットとしてのウサギの選択的育種は、ずっと後になってから行われ、その過程で小型の体格が望ましい形質となった。ウサギの飼育が農業用途を超えて拡大するにつれ、小型化を目的とした意図的な育種が増加した。

今日、ドワーフウサギはペットとして広く飼育されています。現在、アメリカウサギブリーダー協会（ARBA）によって9つのドワーフ品種が認められており、他の国でもさらに多くの品種が認められています。^{[ 5 ]}これらの品種は外見や気質にかなりのばらつきがありますが、すべてドワーフ対立遺伝子を持っています。小型の非ドワーフ品種は成体時の体重が同程度になることがあります。しかし、ドワーフ対立遺伝子を持たないため、ホモ接合型のdwdwの子孫は生まれません。

ドワーフウサギは、体の大きさに比べて不釣り合いに大きく丸い頭、短い鼻、比較的短くて太い耳など、特徴的な形態的特徴を示します。^{[ 1 ] [ 2 ]}これらの比率によって、ドワーフウサギは同サイズの非ドワーフ品種と区別されます。

矮小ウサギの体格が小さいのは、矮小対立遺伝子（dw）と、体格を小さくするための継続的な選択育種の複合的な効果によるものです。^{[ 1 ]}野生型対立遺伝子（Dw/Dw）をホモ接合で持つウサギは、矮小同腹仔よりも大きいですが、長期にわたる選択圧のため、標準サイズのウサギよりは小さいままです。^{[ 1 ]}

矮小アレル（Dw/dw ）のヘテロ接合体である個体は、典型的な矮小表現型を示し、競技会の体重要件を満たしやすいため、品種標準で最も一般的に見られます。これらのウサギは、ホモ接合体の野生型同腹仔の約3分の2の大きさです。^{[ 1 ]}矮小アレルはサイズ縮小に大きく寄与しますが、致死的な常染色体劣性突然変異でもあります。

矮小アレル（dwdw ）をホモ接合で持つ子猫は、俗に「ピーナッツ」と呼ばれています。これらの子猫は出生までは生存可能ですが、生後数日で死亡します。^{[ 1 ] [ 2 ]}健康な同腹仔に比べて著しく小さく、通常のサイズの約3分の1程度で、頭蓋顔面異常、特に頭部の肥大や耳の異常な小ささが頻繁に見られます。^{[ 1 ] [ 2 ]}頭蓋骨の不完全な石灰化も報告されており、頭蓋骨の変形につながっています。^{[ 6 ]}

ピーナッツは成長速度が著しく低下しており、一時的に授乳するものの、健康な兄弟姉妹に比べて急速に発育が遅れる。^{[ 2 ]}両親がともに矮小アレルに関してヘテロ接合体である場合、ホモ接合体のdwdwの子が生まれる確率は25%である。内分泌系を含む複数の臓器系が影響を受ける可能性があり、下垂体機能の障害が成長不全の一因となっている可能性が報告されている。^{[ 2 ] [ 7 ]}

矮小アレルはアグーチ遺伝子と遺伝的に連鎖しており、染色体4に局在することが示されており、この発見はヘテロ接合性マッピングによって確認されている。^{[ 1 ] [ 2 ]}

矮小アレルの原因となる突然変異は、 HMGA2遺伝子（HMGI-Cとも呼ばれる）内の12.1kbの欠失である。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}この欠失によりプロモーター領域と最初の3つのエクソンが除去され、遺伝子機能が事実上ノックアウトされる。^{[ 1 ] [ 2 ]}

HMGA2は、DNAと調節タンパク質間の相互作用を促進し、高次クロマチン構造に寄与する構造的転写因子である高移動度ATフック2（HMGA2）をコードしています^{。 [ 1 ] [ 8 ] [ 9 ]}この遺伝子は非ヒストンクロマチンタンパク質のファミリーに属し、転写調節において重要な役割を果たしています。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}

HMGA2の変異は、ヒト^{[ 10 ]}、マウス^{[ 11 ]} 、イヌ^{[ 12 ]}、ウマ^{[ 13 ]}を含む複数の種における体サイズと関連付けられており、ダーウィンフィンチのくちばしサイズの変異とも関連付けられています^{[ 14 ]}。

ウサギでは、HMGA2は胚発生の調節に関与しており、ミトコンドリア機能と関連付けられています。また、複数の遺伝子の転写後調節に関与するRNA結合タンパク質であるIGF2BP2の正常な発現にも必要です。^{[ 1 ]}