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| クノールピロール合成 | |
|---|---|
| 名前の由来 | ルートヴィヒ・クノール |
| 反応タイプ | 環形成反応 |
| 識別子 | |
| RSCオントロジー ID | RXNO:0000497 |
クノールピロール合成法は、置換ピロール（3）を合成する広く使われている化学反応である。[1] [2] [3]この方法は、 α-アミノケトン（1）と、カルボニル基のα位に電子吸引基（例えば、図示のようなエステル）を含む化合物（2）との反応を伴う。[4]
方法
この反応には触媒として亜鉛と酢酸が必要である。反応は室温で進行する。α-アミノケトンは非常に容易に自己縮合するため、その場で調製する必要がある。通常は、関連するオキシムからネーベル転位を経て合成する。[5] [6]
オリジナルのクノール合成では、2当量のアセト酢酸エチルが使用され、そのうちの1つは、氷酢酸に溶解し、外部冷却下で1当量の飽和亜硝酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加することで、2-オキシミノアセト酢酸エチルに変換されました。次に、亜鉛末をかき混ぜて、オキシム基をアミンに還元しました。この還元には、2当量の亜鉛と4当量の酢酸が消費されます。
現代の慣例には、ニトロソ化で得られたオキシム溶液と亜鉛末を、氷酢酸中のアセト酢酸エチルのよく撹拌された溶液に徐々に加えることである。この反応は発熱反応であり、外部冷却を行わない場合、混合物は沸点に達する可能性がある。結果として得られる生成物であるジエチル 3,5-ジメチルピロール-2,4-ジカルボキシレートは、それ以来クノールのピロールと呼ばれている。上の図式では、R 2 = COOEt、および R 1 = R 3 = Me がこの元の反応を表している。
クノールピロールは、いくつかの有用な方法で誘導体化することができる。1当量の水酸化ナトリウムは、 2-エステルを選択的に鹸化する。クノールピロールを濃硫酸に溶解し、得られた溶液を水に注ぐと、4-エステル基が選択的に加水分解される。5-メチル基は、氷酢酸中の化学量論的塩化スルフリルの使用により、クロロメチル、アルデヒド、またはカルボン酸官能基に様々に酸化することができる。 [7]あるいは、窒素原子をアルキル化することもできる。2つのエステル位置は、対応するアセト酢酸エステルを介してベンジルまたはtert-ブチル基を組み込むことにより、よりスムーズに差別化することができる。ベンジル基は、パラジウム炭素上での接触水素化分解によって除去することができ、tert-ブチル基は、トリフルオロ酢酸または沸騰水性酢酸で処理することによって除去することができる。 R 1と R 3 (および R 2と "Et") は、酸塩化物、メルドラム酸、および任意のアルコールから生じる合成によって容易に作られる適切な β-ケトエステルを適用することによって変化させることができる。エチルエステルとベンジルエステルはそれによって容易に作られ、この反応は、非常に障害のあるtert-ブチルアルコールでさえこの合成で非常に高い収率を与えるという点で注目に値する。 [8]
1894年、レヴィとザネッティはクノール合成法を拡張し、アセチルアセトン（2,4-ペンタンジオン）をエチル2-オキシミノアセトアセテートと反応させて合成した。その結果、エチル4-アセチル-3,5-ジメチルピロール-2-カルボキシレートが得られた。ここで、"OEt" = R 1 = R 3 = Me、R 2 = COOEtである。[9] 4-アセチル基は、ウォルフ・キシュナー還元（ヒドラジンとアルカリ、加熱）、水素化分解、またはジボランの使用によって、簡単に4-エチル基に変換できる。ベンジルまたはtert-ブチルアセトアセテートもこのシステムでうまく機能し、温度を厳密に制御すると、tert-ブチルシステムでは非常に高い収率（80%近く）が得られる。[10] N、N-ジアルキルピロール-2-および/または4-カルボキサミドは、合成においてN、N-ジアルキルアセトアセトアミドを使用することで調製できます。この方法を使用して、チオエステルもうまく調製されています。 [11] β-ケトエステルのニトロソ化に関しては、ニトロソ化に対する厳密な温度制御に関する多数の文献の仕様にもかかわらず、反応はほぼ滴定のように動作し、最終収率に大きな影響を与えることなく、混合物を40℃に達するまで放置することができます。
クノールピロール合成のメカニズムは、アミンとケトンの縮合によってイミンを生成することから始まります。次に、イミンはエナミンに互変異性化し、続いて環化、水の除去、ピロールへの異性化が起こります。
関連する合成
出発物質とピロール生成物の間の接続メカニズムが非常に異なるにもかかわらず、クノール合成の方法で操作されるピロールの重要な合成は数多くあります。
ハンス・フィッシャーとエミー・フィンクは、ザネッティの2,4-ペンタンジオンと2-オキシミノアセト酢酸エチルからの合成で、微量の副産物として3,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸エチルが得られることを発見した。同様に、3-ケトブチルアルデヒドジエチルアセタールは5-メチルピロール-2-カルボン酸エチルの生成をもたらした。これらの生成物は両方とも、推定された2-アミノアセト酢酸エチル中間体からアセチル基が失われた結果生じた。フィッシャー-フィンク合成の重要な生成物は、2-オキシミノアセト酢酸エチルと2-メチル-3-オキソブタナールから作られた4,5-ジメチルピロール-2-カルボン酸エチルであり、これは2-ブタノンとギ酸エチルのクライゼン縮合によって作られた。[12]
ジョージ・クラインスペーンは、合成にジエチルオキシミノマロネートを2,4-ペンタンジオンまたはその3-アルキル置換誘導体と併用することで、フィッシャー-フィンク結合を排他的に起こさせることができると報告した。収率は約60%と高く、この合成は最終的にレパートリーの中で最も重要なものの一つとなった。[13]収率は、予め形成されたジエチルアミノマロネート（ジエチルオキシミノマロネートのエタノール中Pd/C上での水素化分解によって調製）を使用し、ジエチルアミノマロネートとβ-ジケトンの混合物を沸騰する氷酢酸に加えることで大幅に改善された。[14]
一方、ジョンソンは、2-オキシミノアセト酢酸エステル（エチル、ベンジル、または第三ブチル）を3-アルキル置換2,4-ペンタンジオンと反応させることで、フィッシャー-フィンク合成を拡張しました。[15]クラインスペーン合成は、デイビッド・ドルフィンの指導下で、非対称β-ジケトン（3-アルキル置換2,4-ヘキサンジオンなど）の使用によって拡張され、これは、最初に障害の少ないアセチル基で優先的に反応し、対応する5-メチルピロール-2-カルボキシレートエステルを与えました。N , N -ジアルキル2-オキシミノアセトアセトアミドも、クノール条件下で3-置換-2,4-ペンタンジオンと反応すると、対応するエステルに匹敵する収率（約45％）でピロールを与えることがわかりました。しかし、非対称ジケトンを使用すると、アセトアセトアミドのアセチル基が生成物に保持され、ジケトンのアシル基の1つが失われることがわかりました。[16]これと同じメカニズムはアセト酢酸エステル系でもわずかに発生し、以前にハーバックとラポポートによって放射化学的に検出されていました。[17]上記の合成のほとんどは、ポルフィリン、胆汁色素、およびジピリンの合成に応用されています。
参考文献
- ^ クノール、ルートヴィヒ(1884)。 「Synthese von Pyrrolderivaten」[ピロール誘導体の合成]。Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (ドイツ語)。17 (2): 1635 ～ 1642 年。土井：10.1002/cber.18840170220。
- ^ クノール、ルートヴィヒ(1886)。 「Synthetische Versuche mit dem Acetessigester」[アセト酢酸のエステルの合成実験] (PDF)。Annalen der Chemie (ドイツ語)。236 (3): 290–332。土井：10.1002/jlac.18862360303。
- ^ Knorr、L. ;ランゲ、H. (1902)。 「Ueber die Bildung von Pyrrolderivaten aus Isonitrosoketonen」[イソニトロソケトンからのピロール誘導体の形成について]。Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (ドイツ語)。35 (3): 2998–3008。土井：10.1002/cber.19020350392。
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