ジューン・ビードラー

ジューン・ビードラー（1925年6月24日 - 2012年4月16日）^[1]は、がん細胞の化学療法に対する耐性につながるタンパク質の発見で知られるアメリカの科学者です。彼女の研究は、薬剤耐性の発達と、そのような耐性を回避する戦略の両方を理解する上で非常に重要でした。さらに、ビードラーは神経芽腫の発達の分子メカニズム、特に神経芽腫の発生における N-mycがん遺伝子の役割の理解に重要な貢献をしました。

ビードラーは1925年6月24日、ニューヨーク市で生まれ、ニューヨーク州ウエストチェスター郡ライで育った。保険会社の重役アシュビー・リー・ビードラー^[2]と元ベティ・ホロウェイの娘であり、投資銀行家のパーシー・M・スチュワートの継娘でもあった^{[3] 。十代の頃、彼女は}バーバラ・ブッシュの隣人であり友人であった^[4]。 彼女が社交界デビューを飾ったのは、1943年のウエストチェスター・コティリオンであった^[5]。ビードラーは、バージニア州マクリーンのマデイラ・スクール（1943年）とヴァッサー大学（1947年）を卒業している。学部生時代と大学卒業後、ビードラーは全国女子ラクロスチームでプレイし、後に女子ラクロス協会の副会長を務め^[6]、そこで長年の友人で航空界の先駆者であるグロリア・ヒースと出会った。彼女は航空学の博士号を取得した。 1959年にコーネル大学医学大学院で「マウス肉腫の染色体異質性と腫瘍形成能：in vitroでの5つの単一細胞クローンの分離」というテーマで博士号を取得。

ビードラーは1947年にメモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSKCC）でキャリアを開始し 、がん化学療法の分野の先駆者であるジョセフ・A・バーチェナル医学博士の研究室に参加した。研究所所長のコーネリアス・ローズは、がん細胞の増殖を抑制できる薬剤を見つけるために医療研究者のグループを編成した。バーチェナルの研究室で技術助手として働いていたビードラーは、1950年に4-アミノ-N ¹⁰メチルプテロイルグルタミン酸が正常マウスと白血病マウスの白血球に及ぼす影響に関する最初の論文を発表した。^[7] ビードラーはコーネル大学医学部スローン・ケタリング部門の大学院生として研究を続けた。彼女のスポンサーであるジョン・ビーゼルもローズがスカウトした一人で、哺乳類細胞培養と細胞遺伝学的分析の分野の先駆者だった。^[8]ビードラーは、フランスのヴィルジュイフにあるギュスターヴ・ルッシー研究所のジョルジュ・バルスキの研究室で博士研究員として1年間過ごし、細胞間交配技術を研究した。バーシュナルとビードラーはその後、ニューヨーク州ライにあるMSKCCのウォーカー研究所で1960年代初頭まで研究を続けた。ビードラーはその後、最初はライに、その後はスローン・ケタリング・キャンパスに独立した研究室を設立した。彼女は後に、MSKCCの4つの主要研究プログラムの1つである細胞生物学および遺伝学プログラムの委員長に任命された。ビードラーは、センターの10人からなる執行委員会で委員を務めたが、当時委員会で唯一の女性だった。^[6]彼女はまた、コーネル・ウェル医学大学院の教授を務めた。彼女は1994年に退職するまで35年間SKMCCに勤務しました。

1950年代から1960年代にかけてDNA合成を阻害する抗がん剤が開発されたことは、臨床上大きな成果でした。しかし、多くの場合、薬剤耐性が急速に発達しました。1つの薬剤で治療すると、無関係の薬剤に対する耐性が生じることが多かったのです^[9]。がん化学療法剤の細胞毒性に対する耐性の発達に遺伝的根拠があるかどうかを判断するために、いくつかの異なる実験的アプローチが使用されました。ビードラーの論文指導教官となったジョン・J・ビーゼルは、さまざまな抗がん剤で選択されたマウス白血病L1210亜株に特有の染色体異常を発見しました^[10] 。特に、研究グループは、葉酸類似体アミノプテリン（後に別の葉酸類似体メトトレキサートに置き換えられた） に耐性のあるL1210亜株では、DNA合成の主要成分であるジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）のレベルが上昇していることを発見しました。細胞遺伝学のスキルを活かし、ビードラー博士はドリス・ハッチソン博士とともに、メトトレキサート耐性が発達するにつれて、染色体異常の独特なパターンが観察されることを発見した^{[11] [12]} 1976年、ビードラー博士とバーバラ・スペングラー博士は、メトトレキサートや他の葉酸阻害薬に耐性をもたせた細胞の染色体2に、異常なバンドパターンが存在することを発見した。彼らは、通常のバンドパターンを欠く長い領域を「均一染色領域」またはHSRと名付けた。^[13]グループは、HSR領域はDHFR遺伝子の増幅によるものだという仮説を立てた。遺伝子増幅がタンパク質産物の増加につながるという考えは、当初は受け入れられなかった。しかし、ビードラー博士のグループのその後の研究で、HSR領域には反復されたDHFR遺伝子が含まれていることが示された。^[14] HSRが高度に重複した遺伝子を表すという実証は、ビードラー研究所の17年間の研究の成果であった。これらの発見を検証するために、 Schimke ^{[15]らによる研究がすぐに続きました。}

アクチノマイシンDに耐性となった細胞は、他の3つの無関係な細胞毒性剤（アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ビンクリスチン）に対しても高い耐性を示したという観察に基づいて、ビードラー氏とハンスヨルグ・リーム氏は、耐性は細胞膜の質的変化によるもので、薬剤の透過性が低下したためだと仮説を立てました。^[16] この研究は、薬剤を輸送する細胞膜タンパク質の変化によって媒介される多剤耐性の概念に直接つながりました。リン氏らのP糖タンパク質に関する研究^[17]を基に、ビードラー氏らは、多剤耐性DC-3Fサブラインでp糖タンパク質が増幅していることを発見しました。^[18]さらに、ビードラー氏は、ガングリオシド組成の変化やEGF受容体数の増加などの重要な表現型の変化^[19]が多剤耐性細胞の特徴であることを発見しました。

DHFRの遺伝子増幅に関する研究から得た観察結果を用いて、ビードラーらは神経芽腫患者から得た細胞株にHSRが存在することを観察した。^{[20] [21]} このグループは、これらの領域が悪性表現型に重要なタンパク質をコードする重複遺伝子の領域を表していると仮定した。神経芽腫細胞で報告されたHSRはDHFR遺伝子とは関連がなかった。^{[22]その後の}N-mycプロトオンコゲン の増幅を示す研究により、この仮説が裏付けられた。ビードラーらは腫瘍の進行に伴ってN-myc発現が増加することを実証した。^[23]ビードラーらはまた、神経芽腫細胞株に「二重分」と呼ばれる細胞質染色体断片が存在することが遺伝子増幅の産物であると指摘した。その後の研究では、ヒト神経芽細胞腫株SK-N-SHの2つの異なるタイプの細胞が、ある細胞タイプから別の細胞タイプに変換できることが実証されました^[24]。これらの研究は、悪性神経細胞における表現型発現の可塑性を実証した他の研究への道を開いた。^[25]

ビードラー氏はメモリアルスローンケタリングがんセンター（MSKCC）の細胞生物学の著名ながん研究者を退職し、1994年に名誉会員に任命されました。^[26]ビードラー氏は1964年にアメリカ科学振興協会のフェローに選出されました。 ^{[27]彼女は1992年に}アメリカがん学会から、がん治療薬の設計と開発に革命をもたらしたとしてイーライリリー社インターナショナルGHACロウズ記念賞を受賞しました。ビードラー氏はAACRの取締役会メンバーであり、AACRの著名なフェローでもありました。彼女はまた、国立衛生研究所（NIH）の科学諮問委員会のメンバーであり、ジャーナルCancer Researchの編集長でもあり、インビトロ生物学会の終身会員に選出されました。彼女はコーネル大学ウェイル医科大学から優秀卒業生賞を受賞しました。ビードラーは 1950 年から 2006 年にかけて、査読を受けた多数の論文を出版した著者です。

ビードラーさんは52年間コネチカット州グリニッジに住み、2012年にそこで亡くなった。彼女には直系家族はいない。

ビードラー氏の死から2年後、彼女の遺産相続人はAACRに同団体史上最大の遺贈を贈呈した。^[28]ビードラー氏を称え、がんやがん研究について一般の人々を教育する上でメディアが果たす重要な役割を認めるため、AACRのがんジャーナリズムに関するジューン・L・ビードラー賞が設立され、2016年4月のAACR年次総会で初めて授与された。ビードラー賞は、新聞、雑誌、オンライン/マルチメディア、テレビ、ラジオにおける優れたがん報道を表彰するものである。