ハイドゥ・チェイニー症候群

ハイドゥ・チェイニー症候群
ハイドゥ・チェイニー症候群
その他の名前	先端歯骨異形成症、関節歯骨異形成症
	ハイドゥ・チェイニー
専門	リウマチ学、医学遺伝学

ハイドゥ・チェイニー症候群は、頭蓋骨と下顎骨の骨粗鬆症と変化を伴う骨端骨溶解症、関節歯骨異形成症、チェイニー症候群とも呼ばれ、^[1]極めてまれな常染色体優性先天性結合組織疾患^[2]^[3]であり、重度で過剰な骨吸収を特徴とし、骨粗鬆症やその他のさまざまな症状を引き起こします。2011 年に特定されたNOTCH2遺伝子の変異が HCS を引き起こします。HCS は非常にまれであるため、1948 年にこの症候群が発見されて以来、世界中で約 50 例しか報告されていません^{[4] 。}

兆候と症状

ハイドゥ・チェイニー症候群は、個人の結合組織に多くの問題を引き起こします。ハイドゥ・チェイニー症候群の個人の一般的な特徴には、骨の柔軟性と変形、低身長、言語および運動能力の習得の遅れ、長頭蓋、ワーム骨、小さな上顎、前頭洞形成不全、脳底印象、関節弛緩、球状の指先、重度の骨粗鬆症などがあります。ワーム骨は、頭蓋縫合の間に余分な骨が現れる場合に発生します。ハイドゥ・チェイニー症候群の胎児は、産科超音波検査で手を緩める様子が見られないことがよくあります。また、耳が低く位置していたり、通常の子供よりも両目が離れている可能性があり、これは眼間開離と呼ばれます。子供の頭には、形や大きさに何らかの変形がある場合があります（斜頭症）。早期の歯の喪失や、脛骨や腓骨の蛇行などの骨の変形も、この病気に罹患した人によく見られます。^[^要出典^]

遺伝学

ハイドゥ・チェイニー症候群は単一遺伝子疾患です。この疾患は遺伝し、1 組の遺伝子によって制御されます。常染色体上の変異遺伝子の 1 つのコピーが HCS を引き起こします。HCS は常染色体優性疾患であり、欠陥遺伝子を持つ親が 1 人いるだけで、子孫に疾患が伝わります。^{[引用が必要]}

NOTCH2の最後のコーディングエクソン内の変異によりPESTドメインが除去され、ナンセンス媒介 mRNA 分解を免れることが、ハイドゥ・チェイニー症候群の主な原因であることが示されています。^[5]^[6]^[7] NOTCH2 遺伝子は骨格形成において非常に重要な役割を果たしています。HCS を引き起こすと思われる NOTCH2 の変異は、遺伝子の最後のコーディングエクソン (エクソン 34) で発生します。これらの変異により、タンパク質のプロテオソーム破壊を媒介する PEST ドメインが除去されます。これらの PEST ドメインは、アミノ酸配列内の未熟な終止コドンのために除去されます。すべての HCS アレルでは、PEST 配列が完全に翻訳される前に、未熟なタンパク質破壊が観察されます。その結果、部分的に完成した PEST 配列を持つ成熟した NOTCH2 遺伝子が生成されます。場合によっては、PEST 配列がまったく見られないこともあります。これにより、タンパク質のプロテオソーム破壊が起こらなくなります。^[要出典]

NOTCH2遺伝子は、すべての胚組織で普遍的に発現しています。マウスの HCS を研究すると、NOTCH2のホモ接合欠失は死につながります。この観察は、HCS 表現型が身体の 1 つのシステムだけに限定されていないことを説明するため重要です。NOTCH2は、機能的な破骨細胞の生成である RANK-L 破骨細胞形成を制御することも示されています。破骨細胞は骨を分解する成分です。これが、RANK-L の過剰活性化により HCS 患者で骨量減少が見られる理由です。^{[引用が必要]}

病因

HCS を引き起こすメカニズムは、骨芽細胞と類骨の機能の異常であると考えられています。これらは骨の発達の主要な構成要素であり、それぞれの機能が低下すると、HCS の特徴である骨が弱くなります。^{[引用が必要]}

診断

HCS につながるNOTCH2変異を特定する主な方法の 1 つは、全ゲノム配列解析です。その後、溶液内ハイブリダイゼーションによるエクソームキャプチャが行われます。ゲノムのエクソーム部分はエクソンで構成されています。ハイブリダイゼーションの後に並列配列解析が行われ、約 3.5 Gb の配列データが得られます。その後、これらの配列データが分析されます。HCS 患者の配列解析と症状の提示により、これが最も確実な診断方法であることが証明されています。^{[引用が必要]}

種類

臨床検査により、HCS の複数の変異が明らかになりました。2 つの遺伝子変異が散発性の HCS 症状を引き起こします。これらは HCS-02 と HCS-03 です。これらの変異は、現れたり消えたりする症状を引き起こしますが、新たに現れたものです。HCS-03 は、罹患した家族に受け継がれ、個人の生涯を通じて症状を呈する変異体として特定されました。HCS のすべての変異体は、NOTCH2の正常な機能を低下させる PEST 配列の同じ早期終結を引き起こします。NOTCHには、同様のリガンドに対する親和性を持つ 4 つの異なる受容体があります。これらは、1 回膜貫通型受容体として分類されます。^{[引用が必要]}

処理

2002 年頃から、この疾患を患う患者の一部には、骨の破壊や骨格の奇形に伴う骨吸収の問題を治療するために、ビスフォスフォネート(骨粗鬆症治療薬の一種) による薬物療法が提案されている。ブランド名には、メルクファーマシューティカルズ社製のアクトネル (リセドロネート/アレンドロネート) がある。その他の薬には、ノバルティス社製のパミドロネートやイーライリリー社製のストロンチウムラネレートがある。しかし、より進行した症例では、手術と骨移植が必要である。^[要出典]

エポニム

この名称は、英国で活動していたハンガリー系英国人の放射線科医ニコラス・ハイドゥ（1908年 - 1987年）と米国の放射線科医ウィリアム・D・チェイニー医学博士（1899年 - 1985年）にちなんで名付けられました。^[要出典]

参考文献

^ オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：ハイドゥ・チェイニー症候群；HJCYS - 102500
^ Crifasi PA、Patterson MC、Bonde D、Michels VV (1997 年 6 月)。「上気道閉塞を伴う重度の Hajdu-Cheney 症候群」。American Journal of Medical Genetics。70 ( 3): 261–6。doi : 10.1002 /(SICI)1096-8628(19970613) 70 :3<261::AID-AJMG9>3.0.CO;2-Z。PMID 9188663 。
^ Brennan AM、Pauli RM（2001年5月）。「Hajdu-Cheney症候群：表現型の進化と臨床上の問題」。American Journal of Medical Genetics。100（4）：292–310。doi ： 10.1002 /1096-8628（20010515）100： 4 <292：：AID-AJMG1308>3.0.CO;2-4。PMID 11343321 。
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^ Simpson MA、Irving MD、Asilmaz E、Gray MJ、Dafou D、Elmslie FV、他 (2011 年 3 月)。「NOTCH2 の変異が Hajdu-Cheney 症候群を引き起こし、重篤かつ進行性の骨量減少を引き起こす」。Nature Genetics。43 ( 4 ) : 303–5。doi : 10.1038/ng.779。PMID 21378985。S2CID 205357391。
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^ Majewski J、Schwartzentruber JA、Caqueret A、Patry L、Marcadier J、Fryns JP、他。（2011年10月）。「ハイドゥ・チェイニー症候群の家族におけるNOTCH2の変異」。人間の突然変異。32 (10): 1114–7。土井：10.1002/humu.21546。PMID 21681853。S2CID 39342783 。

さらに読む

Adès LC、Morris LL 、Haan EA (1993 年 2 月)。「Hajdu-Cheney 症候群における水頭症」。Journal of Medical Genetics。30 ( 2): 175。doi :10.1136/jmg.30.2.175。PMC 1016286。PMID 8445627。
Bamshad MJ、Ng SB、Bigham AW、Tabor HK、Emond MJ、Nickerson DA、Shendure J (2011 年 9 月)。「メンデル遺伝学による疾患遺伝子発見ツールとしてのエクソーム配列決定」。Nature Reviews 。遺伝学。12 (11): 745–55。doi :10.1038/nrg3031。PMID 21946919。S2CID 15615317 。
Brennan AM、Pauli RM (2001 年 5 月)。「Hajdu-Cheney 症候群: 表現型の進化と臨床上の問題」。American Journal of Medical Genetics。100 ( 4): 292–310。doi : 10.1002 /1096-8628(20010515)100:4< 292 ::AID-AJMG1308>3.0.CO;2-4。PMID 11343321 。
Cremin B、Goodman H、Spranger J、Beighton P (1982)。「骨形成不全症およびその他の疾患におけるワーム骨」。骨格放射線学。8 ( 1): 35–8。doi : 10.1007 /BF00361366。PMID 7079781。S2CID 21578356。
岩谷哲也、谷口和也、渡辺淳、飯沼和也、浜崎裕也、吉川真司 (1979) 「ハイドゥ・チェイニー症候群」。整形外科および外傷外科のアーカイブ。95 (4): 293–302。土井：10.1007/bf00389701。PMID 547971。S2CID 2104135 。

外部リンク

ハイドゥ・チェイニー症候群に関する OMIM のエントリ
Orphanetの Acrosteolysis 優位型

[omim-1] オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：ハイドゥ・チェイニー症候群；HJCYS - 102500

[pmid9188663-2] Crifasi PA、Patterson MC、Bonde D、Michels VV (1997 年 6 月)。「上気道閉塞を伴う重度の Hajdu-Cheney 症候群」。American Journal of Medical Genetics。70 ( 3): 261–6。doi : 10.1002 /(SICI)1096-8628(19970613) 70 :3<261::AID-AJMG9>3.0.CO;2-Z。PMID 9188663 。

[pmid11343321-3] Brennan AM、Pauli RM（2001年5月）。「Hajdu-Cheney症候群：表現型の進化と臨床上の問題」。American Journal of Medical Genetics。100（4）：292–310。doi ： 10.1002 /1096-8628（20010515）100： 4 <292：：AID-AJMG1308>3.0.CO;2-4。PMID 11343321 。

[4] コルテス＝マルティン J、ディアス＝ロドリゲス L、ピケラス＝ソラ B、ロドリゲス＝ブランク R、ベルメホ＝フェルナンデス A、サンチェス＝ガルシア JC (2020 年 8 月)。「ハイドゥ・チェイニー症候群：文献の体系的レビュー」。環境研究と公衆衛生の国際ジャーナル。17 (17): 6174.土井: 10.3390/ijerph17176174。PMC 7504254。PMID 32854429。

[5] Simpson MA、Irving MD、Asilmaz E、Gray MJ、Dafou D、Elmslie FV、他 (2011 年 3 月)。「NOTCH2 の変異が Hajdu-Cheney 症候群を引き起こし、重篤かつ進行性の骨量減少を引き起こす」。Nature Genetics。43 ( 4 ) : 303–5。doi : 10.1038/ng.779。PMID 21378985。S2CID 205357391。

[6] ^ Isidor B、Lindenbaum P、Pichon O、 Bézieau S、Dina C、Jacquemont S、他 (2011 年 3 月)。「NOTCH2 の最後のエクソンの切断変異が、骨粗鬆症を伴う稀な骨格障害を引き起こす」。Nature Genetics。43 ( 4 ) : 306–8。doi :10.1038/ng.778。PMID 21378989。S2CID 205357384。

[pmid21681853-7] Majewski J、Schwartzentruber JA、Caqueret A、Patry L、Marcadier J、Fryns JP、他。（2011年10月）。「ハイドゥ・チェイニー症候群の家族におけるNOTCH2の変異」。人間の突然変異。32 (10): 1114–7。土井：10.1002/humu.21546。PMID 21681853。S2CID 39342783 。