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| グアニル酸結合タンパク質、N末端ドメイン | |||||||||
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 ヒトグアニル酸結合タンパク質-1のヌクレオチド遊離型構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 英ポンド | ||||||||
| パム | PF02263 | ||||||||
| ファム一族 | CL0023 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1dg3 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| グアニル酸結合タンパク質、C末端ドメイン | |||||||||
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ヌクレオチド遊離型のヒトグアニル酸結合タンパク質-1の構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | GBP_C | ||||||||
| パム | PF02841 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1dg3 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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分子生物学において、グアニル酸結合タンパク質 ファミリーは、インターフェロン (IFN)-γによって誘導されるGTPaseファミリーです。IFN-γ によって誘導される GTPase (インターフェロン誘導性 GTPase ) は、微生物やウイルス病原体に対する防御免疫の鍵となります。これらの GTPase は、小さな 47 kD 免疫関連 GTPase ( IRG )、Mx タンパク質 ( MX1、MX2 )、および大きな 65～67 kd GTPaseの 3 つのグループに分類されます。グアニル酸結合タンパク質(GBP) は最後のクラスに分類されます。[1]
遺伝情報
GBP遺伝子は哺乳類だけでなく、他のほとんどの脊椎動物のゲノムでも広く認識されています。[2] 7つのヒトGBP遺伝子（GBP1-GBP7）の単一クラスターは、染色体1q22.2上にあります。ヒトとは異なり、マウスやゼブラフィッシュなどの遺伝的に制御可能な疾患モデルでは、[3] GBP遺伝子ファミリーのメンバーは複数のクラスターに編成されており、この場合、それぞれ11個（Gbp2b-Gbp110）と4個の遺伝子（Gbp1-Gbp4）です。 GBP関連配列の検査により、ゼブラフィッシュgbp3とgbp4には、インフラマソーム関連タンパク質：アポトーシス関連スペック様タンパク質含有CARD（ PYCARD ）およびNLRファミリーピリンドメイン含有1（ NLRP1）に見られるものと類似した、追加の機能検索（FIIND）およびカスパーゼリクルートメント（CARD ）ドメインが含まれていることが示されています。[3] [4]
構造
構造的には、GBPは2つのドメインで構成されています。GTPase機能を持つ球状のN末端ドメインと、拡張されたC末端ヘリカルドメインです。[3] [5]さらに、GBPファミリーの一部のメンバーは、タンパク質間またはタンパク質膜相互作用で機能すると考えられるモチーフ（例：CaaXモチーフ）または追加のドメインを保持しています。[6] [7]
活動
いくつかの GBP は、グアノシン三リン酸(GTP) に結合してグアノシン二リン酸(GDP)を生成するだけでなく、等モル親和性と高い固有加水分解速度で GDP に結合してグアノシン一リン酸 (GMP) を生成する能力も示しています。 GBP の GDPase 活性の生理学的関連性は、他の INF 誘導性 GTPase ( IRGなど) と比較した GBP 固有の防御プロファイルを解明する上で重要な洞察をもたらす可能性があります。[7] GBP は、感染性および代謝性 炎症性 疾患から癌に至るまでのさまざまな疾患状態で重要な役割を果たしていることが証拠から示唆されています。[3] [8] 細菌に対する細胞保護の観点では、機能喪失アッセイを実施した初期の取り組みにより、GBP が欠損するといくつかの病原体に対する宿主の抵抗性が低下することが明らかになりました。[9]最近の研究では、GBPは細菌の構造的完全性を乱し、インフラマソームシグナル伝達を刺激し、感染細胞内の病原体を含む小胞と複合体を形成し、オートファジーと酸化メカニズムを促進して病原体の除去を助ける物質である可能性が示唆されている。[10] [11]
ヒトGBP1はリーダーペプチドを必要とせずに細胞から分泌され、水疱性口内炎ウイルスや脳心筋炎ウイルスに対する抗ウイルス活性を示すことが示されているほか、 IFN-γに反応して内皮細胞の増殖や浸潤の阻害を調節できることも示されている。[12]
最も広く研究されているGBPであるGBP1は、抗菌特性について研究されています。グラム陰性細菌のリポ多糖細胞壁を効果的に重合し、標的とすることができます。この細菌タイプでは、GBP1ポリマーコーティングがリポ多糖膜を変化させ、細胞内の他の生来の抗菌剤が膜の他の部分にアクセスして病原体細胞死を引き起こすことができます。[13]病原体を検出して細菌細胞溶解を引き起こすことに加えて、GBP1は宿主プログラム細胞死を引き起こすこともできます。[14]
GBPファミリーのタンパク質は、多くの異なる門の間で高度に保存されています。[15]これらは、主にウイルス、寄生虫、細菌の感染症と戦うために使用される共有遺伝子ファミリーであると考えられています。[13] [15] その点では、上記の感染症から癌に至るまで、多くの異なるタイプの病気が体内で検出されると、GBPの発現が増加することが知られています。[15]マウスとヒトのGBPの類似性により、マウスノックアウト研究は、GBPが他の病気と戦う際に果たすさまざまな役割を調査するために利用されてきました。[15]これらの研究により、さまざまなGBPをノックアウトすると、さまざまな感染症と戦う際にさまざまな効果があることが確認されました。[15]
参考文献
- ^ Tripal P、Bauer M、Naschberger E、Mörtinger T、Hohenadl C、Cornali E、他 (2007 年 1 月)。「ヒトグアニル酸結合タンパク質ファミリーの異なるメンバーのユニークな特徴」。Journal of Interferon & Cytokine Research。27 ( 1): 44–52。doi :10.1089/jir.2007.0086。PMID 17266443 。
- ^ Kutsch M、Coers J（2021年10月） 。「ヒトグアニル酸結合タンパク質：宿主防御を調整するナノマシン」 。FEBSジャーナル。288 （20）：5826–5849。doi ： 10.1111 /febs.15662。PMC 8196077。PMID 33314740。
- ^ abcd Kim BH、Chee JD、 Bradfield CJ、Park ES、Kumar P、MacMicking JD (2016年5月)。「インフラマソーム活性化と宿主防御におけるインターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質」。 ネイチャー免疫学。17 ( 5): 481–489。doi :10.1038/ni.3440。PMC 4961213。PMID 27092805。
- ^ フォルン＝クニ G、マイヤー AH、バレラ M (2019 年 8 月)。 「インフラマソーム研究におけるゼブラフィッシュ」。細胞。8 (8): 901. doi : 10.3390/cells8080901。PMC 6721725。PMID 31443239。
- ^ Santos JC、Broz P（2018年10月）。「GBPによる 侵入病原体の感知：細胞自律 免疫と自然免疫の交差点」。Journal of Leukocyte Biology。104（4）：729–735。doi ：10.1002/JLB.4MR0118-038R。PMID 30020539。S2CID 51680456 。
- ^ Britzen-Laurent N, Bauer M, Berton V, Fischer N, Syguda A, Reipschläger S, et al. (2010年12月). 「グアニル酸結合タンパク質の細胞内輸送は、階層的な方法でヘテロ二量体化によって制御される」. PLOS ONE . 5 (12): e14246. Bibcode :2010PLoSO...514246B. doi : 10.1371/journal.pone.0014246 . PMC 2998424. PMID 21151871 .
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- ^ Kim BH、Chee JD、Bradfield CJ、Park ES、Kumar P、MacMicking JD (2016年5月)。「グアニル酸結合タンパク質1：炎症とがんの新たな標的」。免疫学の最前線。17 ( 5 ) :481–489。doi : 10.3389 / fimmu.2019.03139。PMC 4961213。PMID 27092805。
- ^ Shenoy AR、Wellington DA、Kumar P、Kassa H、Booth CJ、Cresswell P、MacMicking JD (2012 年 4 月)。「GBP5 は哺乳類の NLRP3 インフラマソームの組み立てと免疫を促進する」。Science。336 ( 6080 ) : 481–485。Bibcode : 2012Sci ... 336..481S。doi : 10.1126/science.1217141。PMID 22461501。S2CID 206539020。
- ^ Wandel MP、Kim BH、Park ES、Boyle KB、Nayak K、Lagrange B、et al. (2020年8月)。「グアニル酸結合タンパク質は細胞質細菌をカスパーゼ4シグナル伝達プラットフォームに変換する」。ネイチャー免疫 学。21 ( 8): 880–891。doi : 10.1038 /s41590-020-0697-2。PMC 7381384。PMID 32541830。
- ^ Meunier E, Wallet P, Dreier RF, Costanzo S, Anton L, Rühl S, et al. (2015年5月). 「グアニル酸結合タンパク質は、フランシセラ・ノビシダ感染時のAIM2インフラマソームの活性化を促進する」Nature Immunology . 16 (5): 476–484. doi :10.1038/ni.3119. PMC 4568307 . PMID 25774716.
- ^ Naschberger E、Lubeseder-Martellato C、Meyer N、Gessner R、Kremmer E、Gessner A、Stürzl M (2006 年 9 月)。「ヒトグアニル酸結合タンパク質 1 は、細菌性髄膜炎患者の脳脊髄液中に高濃度で存在する分泌型 GTPase である」。アメリカ病理学ジャーナル。169 ( 3 ) : 1088–1099。doi : 10.2353 /ajpath.2006.060244。PMC 1698817。PMID 16936281。
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- ^ Rivera-Cuevas Y、Clough B 、 Frickel EM（2023年10月）。「細胞内病原体の 検出、破壊、および宿主細胞死の誘導におけるヒトグアニル酸結合タンパク質」。Current Opinion in Immunology。84：102373。doi ：10.1016/j.coi.2023.102373。PMID 37536111。S2CID 260394934 。
- ^ abcde Tretina K、Park ES、Maminska A、 MacMicking JD（2019年3月）。「インターフェロン誘導性グアニル酸結合タンパク質：健康と疾患における宿主防御の守護者」。実験医学ジャーナル。216（3）：482–500。doi ：10.1084/jem.20182031。PMC 6400534。PMID 30755454 。