グロボH

グロボH

名前
IUPAC名 N-((2S,3R,E)-1-(((2R,3R,4R,5S,6R)-5-(((2S,3R,4R,5R,6R)-5-(((2R, 3R、4S ,5S,6R)-4-(((2S,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-3-(((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-5-ヒドロroxy-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロキシ- 6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-3-ヒドロキシオクタデカ-4-エン- 2-イル)パルミタミド
その他の名前 グロボヘキサオシルセラミド α-L-Fuc-(1→2)-β-D-Gal-(1→3)-β-D-GalNAc-(1→3)-α-D-Gal-(1→4)-β- D-Gal-(1→4)-α-D-GlcOCセラミド
識別子
CAS番号	77538-31-9
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:62361
InChI InChI=1S/C72H130N2O32/c1-5-7-9-11-13-15-17-19-21-23-25-27-29-31-42(81)41 (74-48(82)32-30-28-26-24-22-20-18-16-14-12-10-8-6-2)38-95-68-59(92)56(89) )62(46(36-78)100-68)102-70-60(93)57(90)63(47(37-79)101-70)103-71-61(94)6 5(53(86)45(35-77)98-71)105-67-49(73-40(4)80)64(52(85)44(34-76)97-67)104-7 2-66(55(88)51(84)43(33-75)99-72)106-69-58(91)54(87)50(83)39(3)96-69/h29,31, 39,41-47,49-72,75-79,81,83-94H,5-28,30,32-38H2,1-4H3,(H,73,80)(H,74,8 2)/b31-29+/t39-,41-,42+,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51-,52+,53-,54+, 55-、 56+,57+,58-,59+,60+,61+,62+,63-,64+,65-,66+,67-,68+,69-,70-,71+,72- /m0/s1 キー: NQUSQNBGWFMOFP-PBNVMRQJSA-N
笑顔 CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H ]2O[C@H](CO )[C@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@H]4O[C@H]( CO)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H ]5O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]5O[C@@H]5O[C@@H](C)[C @@H](O)[C@@H](O)[C@@H]5O)[C@H]4NC(C)=O)[C@H]3O)[C@H](O )[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCC)=O
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 インフォボックス参照

グロボH（グロボヘキサオシルセラミド）は、一部の癌細胞の外膜に存在するグロボシリーズの スフィンゴ糖脂質 抗原です。^{[1] [2]}グロボHは正常な組織細胞では発現していませんが、乳癌、前立腺癌、膵臓癌など、多くの種類の癌で発現しています。[ ^{1] [3]}グロボHは癌細胞にのみ発現するため、癌治療の標的となっています。^{[1] [2]}

モノクローナル抗体MBr1によって定義されるGlobo Hは、乳がん細胞株MCF-7から単離され、その構造はNMR分光法やメチル化分析を含むいくつかの分析によって決定されています。^[5] Globo Hは、Fucα(1-2)Galβ(1-3)GalNAcβ(1-3)Galα(1-4)Galβ(1-4)Glcβ(1)構造の六糖で構成され、その末端グルコース環の1位にβ結合でセラミドが結合しています。^[6]

Globo Hの生合成経路は、ステージ特異的胎児抗原3（SSEA3）やステージ特異的胎児抗原4（SSEA4）など、がん細胞に特異的な他のグロボシリーズのスフィンゴ糖脂質抗原の合成経路に関与しています。^[1]これらの抗原の生合成経路には、β1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼV（β3GalT5）という酵素が含まれます。^[1] β3GalT5は、グロボシド4（Gb4）のガラクトシル化を触媒してSSEA3を生成します。^{[1]その後、SSEA3は、}シアリルトランスフェラーゼによってその末端にシアリン酸基が付加されてSSEA4に変換されるか、フコシルトランスフェラーゼによってその末端にフコース環が付加されてGlobo Hに変換されます。^[1] β3GalT5は3つの異なる癌特異的抗原の形成に関与しており、癌治療との関連性において特に興味深く、癌細胞の生存に重要であることが示されている。^[8]

がん治療のターゲットとしての可能性を研究するために、Globo H が研究室で合成されました。^[9] 1 つの合成は、まず構成糖から 2 つの三糖を構築し、次にそれらを結合することによって達成されます。^[9]副反応を防ぐためにほとんどの官能基が保護された三糖は、GalNAcβ(1-3)Gal 結合を作成することによって結合されます。^{[9]保護されたガラクトース環の 1 番目の位置にチオエチル基が追加され、}メチルトリフラートの存在下で、これが他のガラクトースの 3 番目の位置にあるヒドロキシル基と反応して三糖を結合し、六糖を形成します。^[9]六糖の形成後、末端グルコース環の 1 番目の位置にセラミドが追加されます。^[9]

腫瘍関連糖鎖抗原（TACA）として、Globo-Hは免疫療法の有望な臨床ターゲットです。正常な組織には存在しませんが、スフィンゴ糖脂質は、ヒトの膵臓、胃、肺、大腸、食道、乳房の腫瘍を含むさまざまな上皮癌細胞型で過剰発現しています。 ^{[10] [11]}

Globo-HのTACA特性は、エピトープに対する抗体反応を誘導する抗癌ワクチンとしての利用を可能にする。結果として生じる体液性免疫は、 Globo Hを呈する腫瘍を選択的に根絶することを可能にする。^[12]台湾のバイオ製薬会社OBI Pharma, Inc.は、免疫刺激キャリアタンパク質KLHと結合したGlobo H六糖であるアダグロキサドシモレニン（OBI-822）を初めて開発した。^[12]フェーズIII GLORIA試験は、高リスクトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者における炭水化物ベースの免疫原の効果を評価するために進行中であり、2027年に完了する予定である。^[13]

タンパク質キャリアKLHに関連する問題を脂質または炭水化物ベースのキャリアに置き換えることで回避する代替ワクチン複合体が開発されている。例としては、脂質A誘導体^[14]やGlobo H-PS A1などの完全に炭水化物のワクチン複合体^[15]の使用が挙げられる。

Globo Hを標的とする抗体は、現在がん治療分野で評価されているもう一つの戦略です。OBI PharmaのOBI-888は、SSEA-3やSSEA-4などの他のGloboシリーズのスフィンゴ糖脂質の中でもGlobo H抗原に選択的に結合するヒト化IgG1抗体です。 ^[16]さらに、さまざまなGlobo H陽性（GH ⁺）異種移植モデルにおけるOBI-888のin vivo研究では、有望な腫瘍増殖抑制結果が示されました。 [ ^17]転移性および局所進行性固形腫瘍の治療を目的としたOBI-888のヒト第I/II相試験は、2022年12月に終了すると予想されています。^[18]

OBI-888をベースに、 OBI-888を合成抗腫瘍剤モノメチルアウリスタチンEに結合させた、クラス初の抗体薬物複合体（ADC）OBI-999が追加で開発された。 ^[19] ADCは現在、進行性固形腫瘍患者を対象に第II相試験を実施しており、完了予定日は2023年12月である。^[20] 2019年12月と2020年1月、OBI-999は膵臓がんと胃がんの治療薬としてFDAから2つの希少疾病用医薬品指定を受けた。 ^[21]