エリック・オールドフィールド（学者）

1970年代と1980年代に、オールドフィールドは標識化合物の2H核磁気共鳴（NMR）分光法の使用を含む、脂質と膜の構造を調査する方法を開発した。^{[ 6 ] [ 7 ]}この方法により、脂質の静的および動的構造、およびタンパク質やコレステロールなどのステロール分子との相互作用を決定することが可能になった。^{[ 8 ]}さらに、彼は同位体標識を必要とせずに脂質膜を調査するための1Hおよび13Cマジックアングルサンプルスピニング法を開発した。マジックアングル技術は（強い双極子相互作用のため）1H NMRには適用できないと考えられていたが、彼は高速軸方向拡散に​​よりこれらの相互作用がスケーリングされ、非常に高分解能のスペクトルが得られることを示した。^{[ 9 ]}

1970年代初頭、アダム・アラーハンドと共同研究していたオールドフィールドは、多数の単一炭素原子サイトを分解して割り当てることができるタンパク質（リゾチーム、ミオグロビン、シトクロムc）の最初の高分解能13C NMRスペクトルを報告した。^{[ 10 ] [ 11 ]}折り畳みによって観察される化学シフトの非等価性の起源は、1993年に彼が量子化学的手法を用いてタンパク質の13Cおよび15N化学シフトをうまく予測できることを示した時まで説明されなかった。彼は、化学シフトは本質的に局所的な現象であるため、小さなペプチド断片と「局所的に密な」基底セットを使用するだけで化学シフトを計算できる可能性があると考え、これが正しいことが判明した。^{[ 12 ]}彼の初期の研究は、計算された化学シフトテンソルがタンパク質構造の精密化に使用できることを実証することにもつながった。^{[ 13 ]}さらに、彼は、19F核などのタンパク質中の非天然種の化学シフトも計算でき、それは電場効果によるものであることを示した。^{[ 14 ]}

^{タンパク質の化学シフトが}量子化学的手法を用いて計算できることが観察された後、オールドフィールドは、^メスバウアー異性体シフト^{[ 16 ]}や四重極分裂^{[ 17 ]} 、金属タンパク質の超微細シフト^{[ 18 ]} 、スピン-スピン結合^{[ 19 ] 、電場勾配、水素結合が化学シフトに及ぼす影響[ 20 ]}など、他の分光学的特性^{[ 15 ]の一連の研究を開始した。}

オールドフィールドは1980年代にさまざまな無機固体の構造の研究を始めました。彼は、可変角度サンプル回転法^{[ 21 ]} 、スピンエコー法^{[ 22 ]}、およびスペクトルデコンボリューション法[23]を用いることで、四極子核（17O、23Naなど）の高分解能スペクトルが得られることを示しました。R . ジェームズ・カークパトリックとの共同研究では、幅広い天然および合成ケイ酸塩の29Siマジックアングルサンプル回転NMRスペクトルを調査し^{[24] 、 Si - O結合長と化学シフトの関係、および結合強度と化学シフトの}関係の両方が、結晶性ケイ酸塩の構造、さらに重要なことに、単結晶X線回折法や中性子回折法では調べられないケイ酸塩ガラス、粘土、ゼオライトの構造を調査するための有用なツールであることを示しました。彼はまた、A. Wieckowksi と共同で 13C および 195Pt NMR を用いて Pt/Ru 直接メタノール酸化燃料電池触媒の研究に取り組み、純粋な Pt 触媒と比較して Pt/Ru 触媒の CO 耐性が向上するメカニズムを明らかにした。^{[ 25 ]}

1999年、オールドフィールドは研究をより生物医学的応用へとシフトさせた。フリオ・ウルビナとロベルト・ドカンポと共同で、彼のグループは31P NMR分光法を用いて、シャーガス病の原因となる寄生性原虫トリパノソーマ・クルージが非常に高濃度の二リン酸を含んでいること、そして骨吸収疾患の治療に臨床的に使用されている二リン酸アナログであるビスホスホネートがこれらの寄生虫を殺すことを発見した。 ^{[ 26 ]}また、他の寄生虫も殺した。^{[ 27 ]}彼はまた、ビスホスホネートであるパミドロネートがマウスのリーシュマニア症を治癒することを発見し^{[ 28 ]}、ファルネシル二リン酸シンターゼ（FPPS）がビスホスホネート薬の標的として使用できることを提案した。^{[ 29 ]}

オールドフィールドはその後、 T. cruzi を殺す別の化合物、抗不整脈薬アミオダロンを発見し、それがアゾール薬ポサコナゾールと相乗的に作用することを発見した。^{[ 30 ]} 彼はその後、抗菌剤の研究を始めた。ヒト病原菌である黄色ブドウ球菌は、活性酸素種による殺菌から細菌を保護するスタフィロキサンチンと呼ばれる金色の病原性因子を含んでいる。^{[ 31 ]}カロテノイド色素の生合成がコレステロール生合成の最初の段階と類似していることに気付いた彼は、さまざまなコレステロール生合成阻害剤を合成し、黄色ブドウ球菌とマウス感染モデルでテストし、タンパク質標的デヒドロスクアレンシンターゼ、細菌、およびマウス感染モデルに対して強力な活性があることを発見した。^{[ 32 ]}彼のグループはまた、結核菌を標的とするいくつかの薬剤や薬剤候補がプロトンイオノフォア脱共役剤として機能し、場合によってはイソプレノイド生合成も標的とすることができ、強力な多標的阻害につながることを示した。^{[ 33 ]}

2012年、オールドフィールドの研究グループは、骨ミネラルへの不要な結合を防ぐために、臨床用ビスホスホネート薬であるゾレドロン酸とリセドロン酸の親油性アナログを合成し、強力な抗マラリア活性があることを発見した。^{[ 34 ]}さらに、タンパク質プレニル化を標的とすることで、腫瘍細胞およびマウスにおいてラパマイシンとの併用療法で強力な活性を示し^{[ 35 ]} 、タンパク質プレニル化の阻害はワクチンアジュバントとしても活性を示した。^{[ 36 ]}メカニズム的には、FPPS阻害は細胞シグナル伝達に影響を与えるが、標的細胞のブチロフィリンに結合することでγδT細胞を活性化する化合物であるイソペンテニル二リン酸とジメチルアリル二リン酸の​​蓄積にもつながり^{[ 37 ]}、このT細胞活性化が腫瘍細胞の殺傷につながった。^{[ 38 ]}また、彼の研究グループは、臨床で使用されているビスホスホネート薬の一部が、細胞シグナル伝達経路を阻害することで機能するアデノシン三リン酸のアナログに変換されることを示した。^{[ 39 ]}

オールドフィールドとその共同研究者らは、イソプレノイド生合成に関与する多くのタンパク質の構造と作用機序を報告しており、発見されたモジュール構造に焦点を当てている。^{[ 40 ]}彼らはジテルペンシクラーゼに見られるαβγ三ドメインを予測することに成功した。^{[ 41 ]}さらに、電子常磁性共鳴とX線結晶構造解析を用いて、イソプレノイド生合成の初期段階に関与する珍しい4Fe-4Sタンパク質IspGとIspHの有機金属作用機序を開発し、^{[ 42 ]}また、テルペンシクラーゼの作用機序を提供するためにX線法も使用した。^{[ 43 ]}