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| 内部細胞塊 | |
|---|---|
 | |
| 詳細 | |
| カーネギーステージ | 3 |
| 日数 | 6 |
| 前駆 | 胚盤胞 |
| 生じる | 上胚葉、下胚葉 |
| 識別子 | |
| ラテン | 胚芽細胞。マッサ・セルラリス・インテルナ。プルリブラスタス シニア |
| メッシュ | D053624 |
| テ | セル mass_by_E6.0.1.1.2.0.4 E6.0.1.1.2.0.4 |
| ＦＭＡ | 86557 |
| 解剖学用語 [Wikidataで編集] | |
内細胞塊（ICM ）または胚芽細胞（有袋類では多胚葉として知られる）は、胚の初期発達における構造である。これは、最終的に胎児の最終的な構造を生み出す胚盤胞内の細胞塊である。内細胞塊は、子宮の子宮内膜に着床する前の、胚発達の最も初期の段階で形成される。[1] ICMは、栄養外胚葉の栄養芽細胞の単層に完全に囲まれている。
さらなる発展
内部細胞塊が栄養外胚葉（TE）から物理的かつ機能的に分離することは、哺乳類の発生における特別な特徴であり、これらの胚における最初の細胞系統の指定である。卵管内で受精した後、哺乳類の胚は比較的ゆっくりとした一連の卵割を経て、8細胞からなる桑実胚を形成する。桑実胚の各細胞は割球と呼ばれ、圧縮と呼ばれるプロセスで隣接する細胞との表面接触を増加させる。その結果、桑実胚内の細胞が分極し、さらに卵割が進むと約32細胞からなる胚盤胞が生じる。[2]マウスでは、約12個の内部細胞が新しい内部細胞塊を構成し、20～24個の細胞が周囲の栄養外胚葉を構成する。[3] [4]哺乳類の種によって細胞密度の差があり、ウシの胚では9～15個という早い段階で細胞密度の差が見られるのに対し、ウサギでは32個を超えると細胞密度の差が見られる。[5]また、初期胚における遺伝子発現パターンにも種間差がある。[6]
着床が始まり胚形成が進むにつれて、ICM と TE は明らかに異なる細胞型を生成します。栄養外胚葉細胞は胚体外組織を形成し、胚本体を支える役割を果たします。さらに、これらの細胞は胚盤胞の内部に液体を送り込み、ICM が一方の端で栄養外胚葉に付着した極性胚盤胞の形成を引き起こします (図を参照)。この細胞局在の違いにより、液体腔に露出した ICM 細胞は原始的な内胚葉 (または下胚葉) の運命をたどり、残りの細胞は原始的な外胚葉 (または上胚葉) の運命をたどります。下胚葉は胚体外膜に寄与し、上胚葉は最終的な胚本体といくつかの胚体外組織を生み出します。[2]
細胞仕様の調整
哺乳類の発生には、胚盤胞の残りの部分から内部細胞塊の多能性細胞を分離することが不可欠であるため、このプロセスに対応する細胞および分子メカニズムを解明するための研究が数多く行われてきました。主な関心は、どの転写因子とシグナル伝達分子が胚盤胞の非対称分裂を誘導し、いわゆる内部細胞と外部細胞、そして細胞系統の指定につながるかです。しかし、哺乳類の胚の多様性と調節性のため、これらの初期の運命を確立するための実験的証拠は不完全なままです。[3]
転写レベルでは、転写因子Oct4、Nanog、Cdx2、Tead4がいずれもマウス初期胚におけるICMとTEの規定の確立と強化に関与していることが示唆されている。[3]
- Oct4: Oct4は ICM で発現し、その多能性の維持に関与しています。この役割は ICM 由来のマウス胚性幹細胞で再現されています。[7] Oct4遺伝子ノックアウト細胞は、生体内および培養の両方で TE の形態学的特徴を示します。Oct4 の転写標的の 1 つはFgf4遺伝子であることが示されています。この遺伝子は通常、ICM によって分泌されるリガンドをコードし、隣接する極性 TE の増殖を誘導します。[7]
- Nanog: NanogもICMで発現しており、その多能性の維持に関与している。Oct4とは対照的に、Nanog欠損マウスの研究ではICMがTE様形態に戻ることは示されていないが、 Nanogの喪失によりICMが原始的内胚葉を生成できなくなることが実証されている。[8]
- Cdx2 : Cdx2は TE で強く発現しており、その特異性を維持するために必要である。Cdx2遺伝子のノックアウト マウスは圧縮を受けるが、胚盤胞後期に TE 上皮の完全性を失う。さらに、これらの TE 細胞ではその後Oct4 の発現が上昇し、Cdx2 がこの細胞系統でOct4 を抑制する役割を果たしていることが示唆される。さらに、 Cdx2 を欠損したマウスから胚性幹細胞を生成できることから、Cdx2 は ICM の特異性に必須ではないことが実証されている。[9]
- Tead4: Cdx2と同様に、Tead4 はTE 機能に必要であるが、この転写因子は普遍的に発現している。Tead4 を欠損したマウスも同様に圧縮を受けるが、胚盤腔を形成できない。Cdx2を欠損した胚と同様に、Tead4 を欠損した胚は胚性幹細胞を産生できるため、ICM の指定には Tead4 は不要であることがわかる。[10]最近の研究では、Tead4 はTE における Cdx2 の発現を上昇させる可能性があり、その転写活性はコアクチベーター Yap に依存することがわかっている。Yap は細胞外の核に局在することで TE 特異性に寄与するが、細胞内ではリン酸化イベントによって Yap を細胞質内に隔離する。[11]
これらの転写因子は、ICM から TE への細胞配分を強化する正のフィードバックループで機能します。 割球の最初の分極は 8～16 細胞期に発生します。 頂端側と基底側の極性は、Par3、Par6、aPKC などの頂端マーカーや基底マーカー E-カドヘリンの可視化によって確認できます。 [3]圧縮中にこのような極性が確立されると、胚の内側と外側の細胞に環境のアイデンティティが生成されると考えられています。 その結果、上記の転写因子の確率的発現がフィードバック ループに増幅され、外側の細胞を TE の運命に、内側の細胞を ICM の運命に指定します。 このモデルでは、頂端環境によってCdx2がオンになり、これが下流の転写因子 Elf5 を介して自身の発現をアップレギュレーションします。 3 番目の転写因子 Eomes と連携して、これらの遺伝子は外側の細胞でOct4やNanogなどの多能性遺伝子を抑制する働きをします。 [3] [9]こうしてTEは特定され分化する。しかし、内部細胞はCdx2遺伝子を発現せず、Oct4、Nanog、Sox2を高レベルで発現する。[3] [4]これらの遺伝子はCdx2を抑制し、内部細胞は多能性を維持し、ICMを生成し、最終的には胚本来の残りの部分を生成する。
遺伝子相互作用のこの二分法は、マウス胚の割球を ICM と TE の両方のアイデンティティに分けるために明らかに必要であるが、これらのフィードバック ループの開始については議論が続いている。これらが確率的に確立されるのか、あるいはさらに早い段階での非対称性によって確立されるのかは不明であり、現在の研究では、より早い段階での非対称性のマーカーを特定しようとしている。たとえば、一部の研究では、胚発生中の最初の 2 つの分裂が、将来の動物極と植物極に関して最終的な指定と相関している。これらの最初の 2 つの分裂中のエピジェネティック情報の非対称な分割、およびそれらが発生する方向と順序は、細胞が桑実胚の内側または外側に位置することに寄与している可能性がある。[12] [13]
幹細胞
哺乳類の胚のICMから分離され培養された割球は、胚性幹（ES）細胞として知られています。これらの多能性細胞は、慎重に調整された培地で増殖すると、成体の3つの胚葉（外胚葉、内胚葉、中胚葉）すべてを生じさせることができます。[14]たとえば、マウスES細胞をin vitroで維持するには、転写因子LIF4が必要です。[15]割球は初期の胚盤胞で分離されたICMから分離され、 Oct4、Sox2、Nanogによって制御される転写コードが未分化状態を維持するのに役立ちます。
哺乳類の胚が発達する際の調節的性質の利点の 1 つは、ICM の割球を操作してノックアウトマウスを生成できることです。マウスでは、関心のある遺伝子の変異を培養された ES 細胞にレトロウイルスで導入し、これを無傷の胚の ICM に再導入することができます。その結果、ES 細胞ゲノムを含む細胞の一部で発達するキメラ マウスが生まれます。このような手順の目的は、変異した遺伝子をマウスの生殖細胞系列に組み込み、その子孫が関心のある遺伝子の 1 つまたは両方の対立遺伝子を欠くようにすることです。遺伝学者は、哺乳類のシステムにおける遺伝子の機能の研究にこの ICM 操作技術を広く利用しています。[2] [14]
追加画像
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Vespertilio murinus の胚盤葉小胞。 -
Vespertilio murinus の胚盤の断面。
参照
参考文献
- ^ ギルバート、スコット F. (2000)。「哺乳類の初期発達」。発達生物学。第6版。 2022年5月13日閲覧。
- ^ abc ウォルパート、ルイス（2006年）。開発の原理（第3版）。ニューヨーク：オックスフォード大学出版局。ISBN 978-0199275373。
- ^ abcdef マリカワユウスケ他「マウス胚における栄養外胚葉と内細胞塊系統の確立」分子生殖と発達 76:1019–1032 (2009)
- ^ ab Suwinska A, Czołowska R, Ozdze_nski W, Tarkowski AK. 2008. マウス胚の割球は第5卵割後に全能性を失う：Cdx2とOct4の発現と16細胞胚と32細胞胚の内側割球と外側割球の発達能。Dev Biol 322:133–144。
- ^ 小山ら走査型電子顕微鏡によるウシおよびウサギ胚の極性の解析 Archived 23 September 2015 at the Wayback Machine Biol of Reproduction, 50, 163-170 1994
- ^ Kuijk, et al豚卵母細胞および着床前胚における定量的 RT-PCR 研究のための参照遺伝子の検証 BMC Developmental Biology 2007, 7:58 doi:10.1186/1471-213X-7-58
- ^ ab Nichols J, Zevnik B, Anastassiadis K, Niwa H, Klewe-Nebenius D, Chambers I, Scholer H, Smith A. 1998.哺乳類胚における多能性幹細胞の形成はPOU転写因子Oct4に依存する。Cell 95:379–391。
- ^ Rodda DJ、Chew JL、Lim LH、Loh YH、Wang B、Ng HH、Robson P. 2005. OCT4とSOX2によるnanogの転写制御。J Biol Chem 280:24731–24737。
- ^ ab Strumpf D, Mao CA, Yamanaka Y, Ralston A, Chawengsaksophak K, Beck F, Rossant J. 2005. Cdx2 はマウス胚盤胞における栄養外胚葉の正しい細胞運命の指定と分化に必要である。Development 132:2093–2102。
- ^ Nishioka N, Yamamoto S, Kiyonari H, Sato H, Sawada A, Ota M, Nakao K, Sasaki H. 2008. Tead4はマウス着床前胚の栄養外胚葉の指定に必要である。Mech Dev 125:270–283。
- ^ Nishioka N, et al. 2009. Hippoシグナル伝達経路の構成要素LatsとYapはTead4活性をパターン化し、マウスの栄養外胚葉と内部細胞塊を区別する。Dev Cell 16: 398–410。
- ^ ビショフ、マーカス、他「マウス胚盤胞の胚軸の形成：初期卵割分裂の方向と対称/非対称分裂のパターンとの関係」Development 135、953-962（2008）
- ^ Jedrusik、Agnieszka、et al. マウス胚における栄養外胚葉と内部細胞塊の細胞配置と特定における Cdx2 と細胞極性の役割。Genes Dev. 2008 22: 2692-2706
- ^ ab ロバートソン、エリザベス、他「レトロウイルスベクターによって培養多能性細胞に導入された遺伝子の生殖系列伝達」ネイチャー 323、445-448 (1986年10月2日)
- ^ Smith AG、Heath JK、Donaldson DD、Wong GG、Moreau J、Stahl M、Rogers D (1988) 精製ポリペプチドによる多能性胚性幹細胞の分化の阻害。Nature、336、688–690