独房の医者

ドクター・イン・ア・セルは、ワイツマン研究所のエフード・シャピロが 1998 年に発表した高度なバイオテクノロジーの概念です。これは、人体内で診断および治療機能を実行する自律的でプログラム可能な分子デバイスを想定しています。最初の設計では、従来の薬を「スマートドラッグ」に置き換えることができる分子チューリングマシンが提案されました。「スマートドラッグ」は、環境を分析して適切な治療を行うために医学的知識でプログラムされた分子コンピューティングデバイスで構成されています。

このビジョンを実現するために、シャピロ氏と同僚のコビ・ベネンソン氏はワイツマン研究所で分子実装を開発しました。これには、DNA でエンコードされた入力と遷移ルール​​を備えたプログラム可能な自律オートマトンや、環境と相互作用して癌マーカーに反応して薬物分子を放出する確率的オートマトンなどが含まれます。

2009 年、シャピロと博士課程の学生トム・ランは、DNA 鎖を使用して単純な論理的推論が可能な分子システムのプロトタイプを作成しました。このシステムは、単純なプログラミング言語を分子レベルで初めて実装したもので、何百万もの計算を同時に実行することで特定の細胞タイプを正確にターゲットにして治療する可能性を実証しました。

さらなる進歩は、高水準プログラミング言語と DNA コンピューティング コードを橋渡しするコンパイラーを通じて DNA コンピューティングデバイスにアクセスできるようにすることを目標としました。シャピロとランは、細菌細胞内で動作して転写因子を識別し、目に見えるマーカーや治療用タンパク質を生成する遺伝子デバイスも開発しました。

このコンセプトは、1998年にワイツマン研究所のエフード・シャピロによって、当時は機械装置として実現されていた自律的でプログラム可能な分子チューリングマシンの概念設計と、そのようなマシンが医療に革命をもたらすことができるというビジョンとして初めて発表されました。^[1]

このビジョンは、医学的知識でプログラムされた自律分子コンピューティングデバイスで作られたスマートドラッグが、プログラムされた医学的知識（プログラム）に基づいて環境（入力）の分子状態を分析し、必要と判断された場合はそれに応じて薬物分子を放出する（出力）ことで、現在の薬物に取って代わることができることを示唆した。^[2]

このビジョンを実現するために、シャピロはワイツマンにウェットラボを設立し、コビ・ベネンソンが参加しました。数年のうちに、ベネンソン、シャピロ、および同僚たちは、このビジョンの実現に向けて次のようなステップを踏み出しました。(1)入力がDNA 分子としてエンコードされ、「ソフトウェア」(オートマトン遷移ルール​​) が短いDNA 分子でエンコードされ、「ハードウェア」が作られた DNA 処理酵素で作られた、プログラム可能な自律オートマトンを分子レベルで実装。^[3] (2) DNA 入力分子が燃料として使用されるオートマトンを簡略化した実装。 ^[4] (3) 「ソフトウェア」分子の濃度、具体的には競合する遷移ルール​​をエンコードする分子の相対濃度を変えることで遷移確率をプログラムできる確率的分子オートマトン。 ^{[5]そして (4) 確率的オートマトンに入力および出力メカニズムを追加して拡張し、事前にプログラムされた方法で環境と対話し、特定の癌に特徴的な}mRNAの発現レベルを検出すると、癌に対する特定の薬物分子を放出できるようにします。^[6]これらの生体分子コンピューターは、さまざまなマーカーの組み合わせをエミュレートするために、いくつかの癌マーカーが事前に混合された試験管で実証されました。生体分子コンピューターは、癌マーカーの存在を特定しました（小細胞肺癌マーカーと前立腺癌マーカーを同時に、また個別に特定）。医学的知識を備えたコンピューターは、状況を分析し、癌の種類を診断し、適切な薬を放出しました。

2009年、シャピロと博士課程の学生トム・ランは、 DNA鎖の操作に基づいて、単純な論理的推論を実行できる自律プログラム可能分子システムのプロトタイプを発表しました。^[7]このプロトタイプは、分子スケールで実装された最初の単純なプログラミング言語です。体内に導入されたこのシステムは、何百万もの計算を同時に実行し、論理的に「考える」ことができるため、特定の細胞タイプを正確にターゲットにして適切な治療を施す大きな可能性を秘めています。シャピロ教授のチームは、2000年以上前にアリストテレスが最初に提案した論理モデルに従って、これらのコンピューターに非常に複雑なアクションを実行させ、複雑な質問に答えさせることを目指しています。生体分子コンピューターは非常に小さく、3兆台のコンピューターが一滴の水に収まります。コンピューターに「すべての人間は死ぬ」という規則と「ソクラテスは人間である」という事実が与えられた場合、コンピューターは「ソクラテスは死ぬ」と答えるでしょう。チームは複数のルールと事実をテストし、バイオ分子コンピューターは毎回正しく答えました。

研究チームはまた、コンパイラー（高水準のコンピュータプログラミング言語と DNA コンピューティングコードをつなぐプログラム）を作成することで、これらの微小なコンピューティングデバイスを「ユーザーフレンドリー」にする方法も発見しました。研究チームは、電子コンピュータと同様の方法で分子論理プログラムの作成と実行をサポートするハイブリッドなin silico / in vitroシステムの開発を目指しました。これにより、分子生物学の知識がまったくなくても、電子コンピュータの操作方法を知っている人なら誰でも、生体分子コンピュータを操作できるようになります。

2012年、エフード・シャピロ教授とトム・ラン博士は、細菌細胞内で独立して動作する遺伝子装置の作成に成功した。^[8]この装置は、特定のパラメータを識別し、適切な反応を起こすようにプログラムされている。この装置は、細胞内の遺伝子発現を制御するタンパク質である転写因子を探す。これらの分子の機能不全は、遺伝子発現を阻害する可能性がある。例えば、癌細胞では、細胞の成長と分裂を制御する転写因子が適切に機能せず、細胞分裂の増加と腫瘍の形成につながる。細菌に挿入されたDNA配列で構成されるこの装置は、転写因子の「点呼」を行う。結果が事前にプログラムされたパラメータと一致した場合、緑色の光を発するタンパク質を生成することで反応し、「陽性」診断の目に見える兆候を提供する。その後の研究では、科学者たちは、発光タンパク質を、細胞の運命に影響を与えるタンパク質、例えば細胞を自殺させることができるタンパク質に置き換えることを計画している。この方法では、この装置は「陽性」と診断された細胞のみを自滅させる。細菌細胞での研究の成功に続き、研究者らは、医療目的で人体に簡単に挿入できる効率的なシステムとして、そのような細菌を採用する方法をテストする予定である（これは、私たちの自然なマイクロバイオームを考えると問題にはならないはずである。最近の研究では、人体には既に人間の細胞の 10 倍もの細菌細胞があり、共生的に私たちの体空間を共有していることが明らかになっている）。さらに別の研究目標は、細菌よりもはるかに複雑な人間の細胞内で同様のシステムを動作させることである。