脱分極前パルス

脱分極前パルス（DPP ）は、神経細胞膜を横切って測定された電位差をより正に、またはより負に減少させ、別の電気刺激に先行する電気刺激 である。 ^{[1] DPPは電圧刺激または電流刺激のいずれかであり、神経活動を抑制したり、 [1]}ニューロンを選択的に興奮させたり、^[2]電気皮膚刺激に関連する痛みの閾値を高めたりするために使用されている。^[3]

典型的な活動電位は、電位依存性ナトリウムチャネルによって開始されます。膜貫通電圧が増加すると、特定の電位依存性ナトリウムチャネルが開く可能性が高まり、Na ⁺イオンの流入が可能になります。ナトリウムの流入がカリウムの流出よりも大きくなると、ナトリウム流入の正のフィードバックループが閉じられ、活動電位が発生します。

1950 年代初頭、ホジキン博士とハクスリー博士はイカの巨大軸索に関する実験を行い、その過程でナトリウムチャネルの伝導性に関するモデル (ホジキン-ハクスリーモデル) を開発しました。伝導性は次のように表せることがわかりました。

${\displaystyle {g}_{Na^{+}}={\bar {g}}_{Na^{+}}m^{3}h,}$

ここで、最大ナトリウム伝導度、mは活性化ゲート、hは不活性化ゲートです（両方のゲートは隣の図に示されています）。^[4] mとh の値は、膜電位に応じて0から1の間で変化します。 ${\displaystyle {\bar {g}}_{Na^{+}}}$

膜電位が上昇すると、 mの値が増加し、活性化ゲートが開く可能性が高くなります。また、膜電位が低下すると、hの値が増加し、不活性化ゲートが開く可能性が高くなります。h ゲートの変化率はmゲートの変化率よりもはるかに遅いため、閾値下電圧刺激の前に過分極プレパルスを与えると、 hの値が一時的に増加し、ニューロンが活動電位を発火できるようになります。

逆に、閾値超電圧刺激の前に脱分極プレパルスを与えると、 hの値が一時的に減少し、ニューロンの抑制が可能になります。脱分極プレパルスの有無によって閾値超刺激に対する膜貫通電圧応答がどのように異なるかを示す図は、隣の画像で確認できます。

ホジキン・ハクスリーモデルは、いくつかの依存関係を曖昧にしているため、やや不正確です。たとえば、不活性化ゲートは活性化ゲートが開いていなければ閉じることができず、不活性化ゲートは閉じると細胞膜の内側に位置し、膜電位によって直接影響を受けることはありません。^[5] しかし、このモデルは、過分極および脱分極プレパルスを高レベルで理解するのに役立ちます。脱分極ニューロンは、ニューロン発火のより可能性の高い結果を生み出します。

1950 年代にホジキン・ハクスリーのモデルが初めて提唱されて以来、電位依存性ナトリウムチャネルの構造と機能に関して多くのことがわかってきました。ナトリウムチャネルの正確な 3 次元構造は不明ですが、その構成と個々の成分の機能は決定されています。電位依存性ナトリウムチャネルは、1 つの α サブユニットと 1 つ以上の β サブユニットから構成される大きな多量体複合体で、次の図にその例を示します。α サブユニットは 4 つの相同ドメインに折り畳まれ、各ドメインには 6 つの αヘリカル膜貫通セグメントが含まれます。^[6]各ドメインの S ₄セグメントは、活性化の電圧センサーとして機能します。各 S _{4セグメントは、1 つの正に帯電した}残基と 2 つの疎水性残基の繰り返し構造で構成され、これらが組み合わさってヘリカル配置を形成します。チャネルが脱分極すると、これらの S _{4セグメントは構造変化を起こし、ヘリカル配置が広がり、ナトリウムチャネルの}細孔が開きます。孔が開いてから数ミリ秒以内に、ドメインIIIとIVを接続する細胞内ループがチャネルの細胞内孔に結合し、チャネルを不活性化します。^[7] したがって、刺激の前に脱分極プレパルスを提供することで、ナトリウムチャネルの不活性化ドメインがそれぞれの孔に結合する可能性が高くなり、刺激によって引き起こされるナトリウム流入と刺激の影響が減少します。

DPP 持続時間とニューロン動員の関係は以下のとおりです。DPP 持続時間が比較的短い場合、つまり 100 μs よりはるかに短い場合、周囲の神経の興奮閾値は増加するのではなく減少します。これはおそらく S4 セグメントの脱分極と不活性化に与えられる時間が短いことに起因します_。持続時間の長い DPP の場合、ナトリウム チャネルの III および IV ドメイン (上記で説明) は、それぞれのチャネル孔に結合する時間が長くなるため、DPP 持続時間が長くなるにつれて閾値電流が増加することが観察されます。^[2]

DPP振幅がゼロから閾値近くまで増加すると、閾値電流の増加も大きくなります。^{[2] [8]} これは、振幅が大きいほどより多くのナトリウムチャネルが活性化され、その結果、より多くのチャネルがIIIおよびIVドメインによって不活性化されるためです。

DPPと刺激の間の遅延が長くなると、ナトリウムチャネルS4セグメントが閉じ、IIIおよびIVドメインがそれぞれの細孔から分離する時間が長くなります_。したがって、DPPの位相間遅延が長くなると、DPPによって引き起こされる閾値電流の有効な増加が減少することになります。^[2]

ポレット博士とヴァン・ドーレン博士が研究した脱分極プレパルスの直接的な応用の 1 つは、電気皮膚刺激に伴う痛みの閾値を上げることです。 ^[3] 電気皮膚刺激は、追加の感覚情報を伝達するメカニズムとして大きな可能性を秘めています。したがって、この刺激方法は、仮想現実、感覚代行、感覚拡張などの分野に直接適用できます。ただし、これらのアプリケーションの多くでは、小さな電極アレイの使用が必要であり、それによる刺激は痛みを伴うことが多く、この技術の有用性が制限されます。ポレット博士とヴァン・ドーレン博士が構築した実験セットアップは次のとおりです。

• 4人の被験者は、それぞれ以前の研究で信頼できる痛みの判断能力を示した。
• 左中指を直径1mmの研磨されたステンレス鋼のディスク電極の上に置く
• 単一の刺激は、1秒間隔の最初、中間、最後に提示される3つの同一の前パルスと刺激パルスのペアのバーストで構成されます。
• プレパルスと刺激パルスの幅は10ミリ秒の持続時間で一致し、閾値が両方で同じになるようにした。
• 0%、79%、63%、50%、40%、32%のさまざまな前パルス振幅を使用し、痛みへの影響を調べた。
• 実験は、前パルスなしの刺激が約半分の時間痛みを伴うように実施された。これは、痛みがあると報告されたかどうかに基づいて、次の試行で刺激パルスの振幅を段階的に上げ下げすることによって達成された。

彼らの結果は、刺激パルスの前のプレパルスが、電気皮膚刺激による痛みを感じる確率を効果的に減らすことを実証しました。驚くべきことに、刺激パルスの振幅の 32% のプレパルスで、痛みを感じる確率をほぼ半分に減らすことができました。したがって、痛みの閾値を判別するのが難しい環境では、刺激の前に比較的低い振幅のプレパルスを送れば、望ましい効果が得られる可能性があります。

神経の興奮性を抑制することに加え、電気刺激の前に脱分極プレパルスを与えると、神経線維の動員を制御する電流と距離の関係を逆転できることが観察されている。ここで、電流と距離の関係は、神経線維の興奮の閾値電流が神経線維と電極間の距離の2乗に比例することを説明する。^[2] したがって、脱分極プレパルスの影響領域が刺激の影響領域よりも小さい場合、電極に近い神経線維は興奮の閾値電流のより大きな増加を経験する。したがって、このような刺激を与えると、電極に最も近い神経線維は抑制され、遠い神経線維は興奮する可能性がある。^{[2] [9]} ウォーレン・グリル博士とJ・トーマス・モーティマー博士によって作成されたこの刺激のシミュレーションは、隣の画像で見ることができる。これを踏まえて、それぞれの振幅が閾値電流（送信時）よりわずかに低い 2 つの脱分極前パルスによる刺激は、近くの神経線維の不活性化と遠くの神経線維の興奮の影響半径を拡大するはずです。

通常、直径の大きい神経線維は、強度の低い単一パルス刺激によって活性化されるため、より容易に動員される可能性がある。^{[1] [2] [10]} しかし、DPPは、この動員順序を逆転させる追加の能力があることが実証されている。電気刺激は直径の大きい神経線維に大きな影響を与えるため、DPPはそのような神経線維内でより大きな程度のナトリウム伝導不活性化を引き起こし、したがって直径の小さい神経線維は閾値電流が低くなる。

• プレパルス抑制

• ホジキン・ハクスリーモデル
• ボールとチェーンのモデル