ダリア・ハズダ

ダリア・J・ハズダは、最初のHIV インテグラーゼ鎖転移阻害剤（InSTI）を発見し、 FDAの承認を得た最初のHIVインテグラーゼ阻害剤であるアイセントレス（ラルテグラビル）の開発を主導したことで知られる生化学者です。 ^[1]彼女の研究室では、これらの阻害剤の作用機序とウイルスがそれらに対して耐性を獲得する方法も解明しました。 [1] ハズダはまた、エルバスビルやグラゾプレビルを含むC型肝炎ウイルス（HCV）の抗ウイルス剤の開発を主導し、広範囲にわたる研究を行ってきました。^{[2]彼女は現在、}メルクの感染症発見担当副社長とMRLケンブリッジ探査科学センターの最高科学責任者 を務めています。 ^[3]

ハズダはニュージャージー州ヒルズボロ・タウンシップで育った。^[4]父親はエンジニアで、母親はヤンセンファーマ（現在はジョンソン・エンド・ジョンソン傘下）の規制遵守部門で働いていた。^{[4]ハズダは1977年に}ヒルズボロ高校を首席で卒業した。^[5]当初はジョージタウン大学で医学部進学を目指したが、研究室でアルバイトをしているときに研究に魅了され、新薬発見の道に進むことを決意した。^[4]ラトガース大学で理学士号を取得し、続いてニューヨーク州立大学ストーニーブルック校で生化学の博士号を取得し、チェンウェン・ウーのもとで研修を受けた。^{[2]その後、}スミス・クライン・フレンチの分子遺伝学科で博士研究員を務めた。 ^[2]

ハズダは1989年にメルクに入社し、抗ウイルス研究グループの主任研究生化学者としてキャリアをスタートしました。^[1]当初はインフルエンザの研究に配属されましたが、HIV研究への異動を希望しました。^[6]引き続き、長時間作用型抗レトロウイルス薬の開発を含むメルクのHIV研究を監督しています。^[7]また、C型肝炎ウイルス（HCV）の抗ウイルス治療の開発にも尽力し、エルバスビルやグラゾプレビルなどのC型肝炎ウイルス（HCV）の抗ウイルス薬の開発を主導しました。^[1] さらに、メルク研究所ケンブリッジ探査科学センターの最高科学責任者として、ヒトマイクロバイオームと免疫の相互作用に関する研究を監督しています。 ^[7]以前は、メルクのグローバルヒューマンヘルス部門で抗ウイルス薬の科学担当グローバルディレクターを務め、メルクウェストポイント研究施設の基礎研究の共同責任者も務めました。^[1]

羽津田氏は、アメリカ化学会の抗感染研究誌およびウイルス根絶ジャーナルの編集委員を務めている。^{[1]以前は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（} UCLA ）とグラッドストーン研究所のエイズ研究センター（CFAR）の科学諮問委員会、およびNIHエイズ研究諮問委員会（ARAC）の委員を務めた。^[1] HCV共同研究フォーラム、NCI基礎科学科学顧問委員会、およびアメリカエイズ研究財団（ AMFAR ）の科学プログラム諮問委員会の委員でもある。^[1]

レトロウイルスである HIV は RNA ゲノムを持っており、これを逆転写して二本鎖 DNA コピーを作り、それを宿主細胞のゲノムに挿入します。この挿入はインテグラーゼと呼ばれる酵素によって行われます。インテグラーゼにはいくつかの連続した機能があります。インテグラーゼはウイルス DNA の末端に結合し、各末端からヌクレオチドを数個取り除くことで処理します。次に、ウイルス DNA の 3'OH が宿主 DNA のホスホジエステル骨格を攻撃するのを助け、インテグレーション部位で切断し、鎖転移と呼ばれるステップでウイルス DNA を結合します。その後、細胞酵素がギャップを埋めます。^[8]

ハズダはインテグラーゼ阻害剤の開発に取り組んだ最初の科学者でも唯一の科学者でもなかった。^[6]しかし、ほとんどの科学者が初期の段階を阻害することに焦点を当てていたのに対し（そしてあまり成功していなかった）、ハズダは後の段階である鎖転移に焦点を当てた。この段階の阻害剤をスクリーニングするために、彼女はプレートのウェルに付着したウイルスの「ドナーDNA」模倣物と標識された標的DNAを含む新しいアッセイを開発しなければならなかった。インテグラーゼ鎖転移活性は、未反応の生成物を洗い流した後、ウェルに付着した標識DNAによって測定された。このアッセイはうまくいったが、利用可能なロボットと互換性がなかったため、彼女と2人のアシスタントは1999年の数か月間、250,000を超える化合物を手作業でピペットで採取しなければならなかった。^[9]

2000年に、彼女のグループは、効果的なインテグラーゼ阻害剤が作れることを示す2つの重要な論文を発表しました。^[6]彼女は、特定した阻害剤がインテグラーゼ鎖転移阻害剤（InSTI）として作用し、ウイルスDNAに結合したインテグラーゼに結合し、活性部位のマグネシウムイオンをキレート化し、それによって複合体が細胞DNAに結合するのを防ぐことを実証しました。^{[10] [11]}ローマのメルク研究者との共同研究を通じて、ラルテグラビル（アイセントレス）が発見されました。これはもともとC型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として開発されましたが、その目的には効果がないことがわかりました。^[6]これは2007年10月にFDAによってHIV患者への使用が承認されました。^[6]

羽津田は、バーニー・フィールド講演賞とデビッド・バリーDART（抗レトロウイルス療法の開発）功績賞を受賞しています。^[1]彼女が開発を主導したインテグラーゼ阻害剤、イセントレス（ラルテグラビル）は、2008年にプリ・ガリエン賞を受賞しました。 ^[1]彼女はこの研究によりイタリアのプレミオ・ガレーノ賞を受賞しました。^[2] 2019年にオハイオ州立大学から傑出した研究キャリア賞を授与されました。^[2] 2017年には、HCV併用療法エルバスビル/グラゾプレビルの開発により、アメリカ化学会から「化学の英雄」賞を受賞した化学者チームの一員でした。^[12]彼女は2010年にアメリカ微生物学アカデミーのフェローに選出されました。 ^[2]

• Hazuda, Daria J.; Felock, Peter; Witmer, Marc; Wolfe, Abigail; Stillmock, Kara; Grobler, Jay A.; Espeseth, Amy; Gabryelski, Lori; Schleif, William; Blau, Carol; Miller, Michael D. (2000-01-28). 「細胞への組み込みを防止し、HIV-1 の複製を阻害する鎖転移阻害剤」. Science . 287 (5453): 646–650. Bibcode :2000Sci...287..646H. doi :10.1126/science.287.5453.646. ISSN  0036-8075. PMID  10649997.
• Espeseth, Amy S.; Felock, Peter; Wolfe, Abigail; Witmer, Marc; Grobler, Jay; Anthony, Neville; Egbertson, Melissa; Melamed, Jeffrey Y.; Young, Steve; Hamill, Terence; Cole, James L. (2000-10-10). 「標的 DNA 基質と競合する HIV-1 インテグラーゼ阻害剤は、インテグラーゼのユニークな鎖転移コンフォメーションを定義する」。米国科学アカデミー紀要。97 ( 21): 11244–11249。Bibcode : 2000PNAS ...9711244E。doi :  10.1073 / pnas.200139397。ISSN 0027-8424。PMC  17185。PMID 11016953。 
• Grobler, Jay A.; Stillmock, Kara; Hu, Binghua; Witmer, Marc; Felock, Peter; Espeseth, Amy S.; Wolfe, Abigail; Egbertson, Melissa; Bourgeois, Michele; Melamed, Jeffrey; Wai, John S. (2002-05-14). 「ジケト酸阻害剤のメカニズムと HIV-1 インテグラーゼ: ホスホトランスフェラーゼ酵素の活性部位における金属結合への影響」。米国科学アカデミー紀要。99 ( 10 ) : 6661–6666。Bibcode : 2002PNAS ... 99.6661G。doi :  10.1073 / pnas.092056199。ISSN 0027-8424。PMC  124459。PMID 11997448。