コーリー・イツノ縮約

コーリー・イツノ還元はコーリー・バクシ・柴田（CBS）還元とも呼ばれ、プロキラルなケトンをエナンチオ選択的に還元して対応するキラルな非ラセミアルコールを生成する化学反応です。ケトンのエナンチオ選択的還元を媒介するオキサザボロリジン試薬は以前に伊津野の研究室で開発されたため、この変換は伊津野・コーリーオキサザボロリジン還元と呼ぶ方が適切かもしれません。^[1]

1981年、伊津野らはキラルなアルコキシアミンボラン錯体を用いてアキラルなケトンを高収率でエナンチオ選択的にキラルなアルコールに還元することを初めて報告した。^[1]数年後の1987年、EJ Coreyらはキラルなアミノアルコールとボラン（BH _{3 ）との反応を開発し、オキサザボロリジン生成物を生成した。この生成物は、BH 3} •THFの存在下でアキラルなケトンのエナンチオ選択的還元を迅速に触媒することが示された。^{[2] [3]}

CBS還元はそれ以来、アキラルケトンの不斉還元の信頼できる方法として有機化学者によって利用されてきた。注目すべきことに、この方法は多くの天然物合成で広く利用されているだけでなく、産業界でも大規模に利用されている（下記参照）。いくつかのレビューが発表されている。^{[4] [5] [6]}

コーリーと同僚は、触媒還元で得られる選択性を説明するために、当初以下の反応機構を提案した。^{[2] [3]}

このメカニズムの最初のステップは、オキサザボロリジン CBS 触媒1の窒素原子へのBH ₃の配位です。この配位は、BH _{3 を}水素供与体として活性化し、触媒の環内ホウ素のルイス酸性を高めるのに役立ちます。^[5]配位触媒ボラン錯体2のX 線結晶構造と¹¹ B NMR 分光分析は、この最初のステップを裏付けています。^{[5] [7]}続いて、触媒の環内ホウ素は、立体的にアクセスしやすい孤立電子対（つまり、より小さな置換基 Rs に近い孤立電子対）でケトンに配位します。3でのこの優先的な結合は、ケトン（離れた大きな R _{L置換基）と触媒の R' 基との間の立体的相互作用を最小限に抑えるように機能し、カルボニルと配位ボランを整列させて、6 員環}遷移状態4を介した好ましい面選択的な水素移動を実現します。^{[8] [9]}ヒドリド移動によりキラルなアルコキシボラン5が得られ、これを酸性処理するとキラルなアルコール6が得られる。触媒を再生する最後のステップは、2つの異なる経路（経路1または2）によって行われる可能性がある。 ^{[10] [11] [12]}

この面選択的な分子内水素移動の主な原動力は、ボラン試薬のルイス塩基性窒素への配位による同時活性化と、環内ホウ素原子のルイス酸性度の増強によるケトンへの配位である。^[5]

CBS還元は、立体選択的および化学選択的に、広範囲の異なるタイプのケトンを還元する効果的かつ強力な方法であることが証明されています。基質には、アリール脂肪族、ジ脂肪族、ジアリール、α、β不飽和エノンおよびイノン系、ならびにヘテロ原子を含むケトンが含まれます。^{[5] [13]} CBS触媒のさまざまな誘導体とボラン還元剤の組み合わせは、エナンチオ選択性を最適化するために使用されています。

この基質の選択において、注目に値する興味深い事例がいくつかある。まず、ジアリール系9の場合、ケトン置換基の等立体的性質にもかかわらず、比較的高い立体選択性が達成されており、立体に加えて電子工学がCBS還元の立体選択性において役割を果たす可能性があることを示唆している。^[5]イノン11および12におけるアルキン部分の置換の違いにより、アルキンがより立体的にかさ高い置換基として機能するように選択性が変化する。α,β不飽和系10 - 12の場合、CC不飽和結合のヒドロホウ素化という副反応が起こる可能性があるにもかかわらず、ケトンの効率的な還元が起こる。CBS還元は、ボランに配位することができる ケトン13のようなヘテロ原子の存在を許容することも示されている。

反応混合物中の水の存在はエナンチオマー過剰率に大きな影響を与えることが示されているため、CBS還元は無水条件下で行う必要がある。^[14]温度も観察される立体選択性において重要な役割を果たしている。一般に、低温でエナンチオマー過剰率（ee）が得られる。しかし、温度が上昇すると、ee値は触媒構造と使用するボラン還元剤に応じて最大値に達する。^[15]ボラン試薬カテコールボランは、-126℃という低温で顕著なエナンチオ選択性で行われるCBS還元に関与することが示されているが、これを使用することで、低温で得られるee値の低下を改善できる可能性がある。^{[16] [17]}

CBS還元の還元剤としてBH ₃を使用することで、エナンチオ選択性の問題が報告されている。Nettlesらが評価した市販のBH ₃ •THF溶液には、非選択的還元に関与し、エナンチオ選択性の低下につながる微量のボロヒドリド種が含まれていることが示された。^[18]ボロヒドリド触媒還元経路はCBS触媒還元よりもはるかに遅いが、副反応は依然として立体選択性を最適化する上で潜在的な課題を提示している。

2012年に、マハレらは、水素化ホウ素ナトリウム、 N、N-ジエチルアニリン塩酸塩、および（S）-α、α-ジフェニルプロリノールから、その場で調製されたN、N-ジエチルアニリン-ボランおよびオキサザボロリジン触媒を使用して、ケトンの不斉還元のための安全で安価な手順を開発した^[19]

Coreyが開発したCBS触媒1はCBS還元反応で一般的に使用されるようになりましたが、この触媒の他の誘導体も開発され、利用されてきました。CBS触媒のR'基は還元のエナンチオ選択性に重要な役割を果たしており、上記の「範囲」のセクションで説明したように、選択性を最適化するためにCBS R'基のいくつかのバリエーションが使用されています。^{[5] [13]}

過去数十年にわたり、CBS還元は、ラクトン、テルペノイド、アルカロイド、ステロイド、ビオチンなど、多数の天然物の合成において、合成上大きな有用性を獲得してきました。^{[5] [6] [20]}エナンチオ選択的還元も、産業界で大規模に利用されています。Jonesらは、眼圧を下げる治療に使用されている水溶性炭酸脱水酵素阻害剤であるMK-0417の全合成にCBS還元を利用しました。^[14]重要な二環式スルホン中間体の不斉還元は、R'基としてMeを含むCBSオキサザボロリジン触媒によって達成されました。

1,1,1-トリクロロ-2-ケト化合物の不斉還元は、天然または非天然の立体化学とさまざまな側鎖を選択してアミノ酸および関連構造を合成する Corey-Link 反応の最初の段階です。

7-(ベンジルオキシ)ヘプト-1-エン-3-オンの不斉還元により、(S)-7-(ベンジルオキシ)ヘプト-1-エン-3-オールが得られます。これはキラルアルコールであり、カナミエナミドの直接合成につながります。カナミエナミドは現在、癌細胞に対する強力な阻害を示すエノールエーテルを含むエナミドとして研究されています。キラル生成物の選択的生成は、(R)-CBS触媒によって89％の収率と91％のエナンチオマー過剰率で達成されます。^[21]

• ミッドランドアルパインボラン還元
• 野依不斉水素化