計算遺伝子

計算遺伝子[ ^{1 ] [ 2 ] [ 3 ]は}、構造部分と機能部分からなる分子オートマトンであり、細胞環境で機能するように設計されている。

構造部分は自然発生的な遺伝子であり、オートマトンの入力と遷移を符号化するための骨格として使用されます（図 1A）。構造遺伝子の保存された特徴（例えば、DNA ポリメラーゼ結合部位、開始コドンと終止コドン、およびスプライシング部位）は計算遺伝子の定数として機能し、コーディング領域、エクソンとイントロンの数、開始コドンと終止コドンの位置、およびオートマトン理論変数（シンボル、状態、および遷移）は計算遺伝子の設計パラメータです。定数と設計パラメータは、いくつかの論理的および生化学的制約（例えば、符号化されたオートマトン理論変数はスプライシング接合部として認識されてはならない）によって結び付けられています。オートマトンの入力は、一本鎖DNA（ssDNA）分子によって与えられる分子マーカーです。これらのマーカーは異常な（例えば、発がん性の）分子表現型をシグナル伝達し、機能遺伝子の自己集合を活性化します。入力が受け入れられた場合、出力は二本鎖DNA（dsDNA）分子、すなわち機能的な遺伝子をコードし、これは細胞の転写および翻訳機構に正常に組み込まれて、野生型タンパク質または抗薬物を生成するはずである（図1B）。そうでない場合、拒否された入力は部分的にdsDNA分子に組み立てられ、翻訳されない。

将来、計算遺伝子は、疾患表現型を引き起こす可能性のある遺伝子または遺伝子群の異常な変異を修正するために使用される可能性がある。 ^{[ 4 ]}最も顕著な例の 1 つは、すべての細胞に存在し、成長を制御するガードとして機能する腫瘍抑制遺伝子p53である。この遺伝子の変異は、その機能を消失させ、癌につながる可能性のある制御不能な成長を可能にする。^{[ 5 ]}例えば、p53 タンパク質のコドン 249 の変異は、肝細胞癌の特徴である。^{[ 6 ]}この疾患は、p53 コア ドメインに結合してその折り畳みを安定化させる CDB3 ペプチドによって治療できる可能性がある。^{[ 7 ]}

単一の疾患関連変異は、以下の診断規則に基づいて診断および治療することができる。

if protein X_mutated_at_codon_Y then produce_drug fi（１）

このようなルールは、疾患関連の変異に対応し、機能遺伝子の直線的な自己集合のための分子スイッチを提供する、2つの部分的に二本鎖DNA分子と1つの一本鎖DNA分子からなる分子オートマトンによって実現される可能性がある（図2）。遺伝子構造は、真核細胞と原核細胞の両方に存在する細胞リガーゼによって完成される。その後、細胞の転写および翻訳機構が治療を担当し、野生型タンパク質または抗薬物を投与する（図3）。ルール（1）は、異なるタンパク質の変異を含むように一般化され、診断と治療の組み合わせを可能にすることもできる。

このように、計算遺伝子を用いることで、細胞が欠陥物質を生成し始めた時点で、その場で治療を実施することが可能になるかもしれない。計算遺伝子は、ゲノム内の異常な遺伝子を正常な遺伝子に置き換えることを可能にする遺伝子治療技術と、遺伝子発現を抑制すること（アンチセンス技術と同様）を組み合わせたものである。

計算遺伝子の生体内実装を検討する前に、そのメカニズムは単純で分子レベルでは非常に堅牢であるものの、いくつかの課題に対処する必要がある。

まず、DNA物質を細胞内、特に核内に取り込む必要があります。実際、DNAまたはRNAの生体膜を介した輸送は、薬物送達における重要なステップです。^{[ 8 ]}いくつかの結果では、核局在シグナルをオリゴヌクレオチド の一端に不可逆的に結合させ、DNAの核内への効果的な取り込みを可能にするオリゴヌクレオチド-ペプチド複合体を形成できることが示されています。^{[ 9 ]}

さらに、DNA複合体は細胞内での完全性と細胞ヌクレアーゼに対する耐性を保証するために、免疫原性が低い必要がある。ヌクレアーゼ感受性を排除するための現在の戦略には、メチルホスホネート^{[ 10 ]}やホスホロチオエート（S-ODN）オリゴデオキシヌクレオチド^{[ 11 ]}などのオリゴヌクレオチド骨格の修飾が含まれるが、修飾オリゴヌクレオチドは安定性が向上する一方で、薬理学的特性が変化することが多い^{[ 12 ] 。}

最後に、他の薬剤と同様に、DNA複合体は非特異的かつ毒性のある副作用を引き起こす可能性があります。 アンチセンスオリゴヌクレオチドの生体内応用では、毒性は主にオリゴヌクレオチド製剤中の不純物と、使用された特定の配列の特異性の欠如によるものであることが示されています。^{[ 13 ]}

間違いなく、アンチセンスバイオテクノロジーの進歩は、計算遺伝子モデルにも直接的な恩恵をもたらすだろう。

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