シナマイシン

シナマイシン

名前
IUPAC名 (1 S ,4 S ,13 S ,16 S ,19 R ,22 S ,25 S ,28 R ,31 S , 37 S ,41 R ,44 R ,47 S ,50 S ,53 R ,56 R ,65 S )-44-アミノ-37-(2-アミノ-2-オキソエチル)-50-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-4,16,22-トリベンジル-47-(3-カルバムイミドアミドプロピル)-31-[( R )-カルボキシ(ヒドロキシ)メチル]-41,70-ジメチル-2,5,8,14,17,20,23,26,29,32,35,38,45,48,51,54,57,67-オクタデカオキソ-25-プロパン-2-イル-42,69,72-トリチア-3,6,9,15,18,21,24,27,30,33,36,39,46,49,52,55,58,60,66-ノナデカザペンタシクロ[38.18.9.3 19,56 .3 28,53 .0 9,13 ]トリヘプタコンタン-65-カルボン酸
その他の名前 ランチオペプチン; NSC-71936; Ro09-198
識別子
CAS番号	110655-58-8 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:141991
ケムスパイダー	21247574
パブケム CID	16130216
ユニ	UM32RAQ8SC はい
インチ InChI=1S/C89H125N25O25S3/c1-43(2)66-84(133)109-59-41-140-40-58-79(128)108-60-42-142-45(4)68(86(135)105-55(75(124)110-66)34-48-22-12-7-13-23-48)111-76(125)54(33-47-20-10-6-11-21-47)104-82(131)61-26-17-31-114(61)65(118)38-98-7 2(121)53(32-46-18-8-5-9-19-46)103-78(127)57(106-80(60)129)36-95-29-15-14-24-52(87(136)137)102-85(134)67(112-77(1) 26)56(35-63(92)116)99-64(117)37-97-83(132)69(113-81(59)130)70(119)88(138)139)44(3)141-39-49(90)71(120)100-50(25-1) 6-30-96-89(93)94)73(122)101-51(74(123)107-58)27-28-62(91)115/h5-13,18-23,43-45,49-61,66-70,95,119H,14-17,24-42,90H2,1-4H3,(H2,91,115)(H2,92,116)(H,97,132)(H,98,121)(H,99,117)(H,100,120)(H,101,122)(H,102,134)(H,103,127)(H,104, 131)(H,105,135)(H,106,129)(H,107,123)(H,108,128)(H,109,133)(H,110,124)(H,111,125)(H,112,126)(H,113,130)(H,136,137)(H,138,139)(H4,93,94,96)/t44-,45?,49+,50+,51+,52+,53+,54+,55+,56+,57+,58+,59+,60+,61+,66+,67?,68+,69+,70-/m1/s1 キー: QJDWKBINWOWJNZ-IDGBIKHQSA-N
笑顔 C[C@@H]1C2C(=O)N[C@@H](CCCCNC[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N4CCC[ C@H]4C(=O)N[C@H](C(=O) )N[C@H]5C(SC[C@@H](C(=O)N3)NC(=O)[C@H](CSC[C@@H](C(=O)N[ C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N2 )CC(=O)N)[C@H](C(=O)O)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC5=O )CC6=CC=CC=C6)C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]( CS1)N)CCCNC(=N)N)CCC(=O)N)C)CC7=CC=CC=C7)CC8=CC=CC=C8)C(=O)O
プロパティ
化学式	Ｃ８９Ｈ１２５Ｎ２５Ｏ２５Ｓ３
モル質量	2 041 .31 グラムモル−1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 インフォボックス参照

シナマイシンは、ストレプトマイセス・シナモネウスによって産生される四環式抗菌ペプチドであり、トレオ-3-メチル-ランチオニン、メソ-ランチオニン、リジノアラニン、および3-ヒドロキシアスパラギン酸などの異常なアミノ酸を含む19個のアミノ酸残基を含みます。

シナマイシンは、ランチビオティックと呼ばれる分子のクラスに属し、リボソーム合成され、翻訳後に修飾されたペプチドに属します。シナマイシンの固有の受容体は、多くの細菌細胞膜に存在する主要な化合物であるホスファチジルエタノールアミン(PE) 脂質です。

シナマイシンは1952年に初めて単離され、その後、同様の配列と構造を持つ他の化合物がいくつか発見されました。^[1]

シナマイシンはコンパクトな球状構造を持ち、以下の一般的なアミノ酸配列で構成されています。^[2]

アラ-アルギニン-グルタミン-アラ-アラ-アラ-フェニルアラニン-グリシン-プロフェニルアラニン-アブフェニルアラニン-バリン-アラ-アスパラギン酸-グリシン-アスナリン-アブリジン

バックボーンのアミノ酸残基は、1 つのメソランチオニン (Lan)、2 つの (2 S、3 S、6 R )-3-メチルランチオニン (MeLan)、および 1 つの (2 S、8 S )-リジノアラニン (LysAla) ブリッジを含む 4 つのブリッジを介して結合しています。セリンとトレオニンの側鎖架橋により、それぞれメソランチオニン (Lan) とメチルランチオニン (MeLan) が生成されます。これらのチオール ブリッジとリジノアラニン ブリッジの存在により、シナマイシンは、整然とした 3 次元構造を持つ最小のペプチドの 1 つとなっています。NMR 実験に基づくと、シナマイシンの結合ポケットは、基質ホスファチジルエタノールアミン(PE) を収容できる 7～14 個のアミノ酸残基で構成されています。結合ポケットのサイズが小さいため、シナマイシンは受容体 (PE) に特異的です。しかし、残基15のエリスロ-3-ヒドロキシ-L-アスパラギン酸（HyAsp）の機能はあまり顕著ではない。^[3]

ペプチドのデュラマイシンとアンコベニンもシナマイシンのファミリーに属すると考えられる。これらのペプチドもシナマイシンと同様の構造で、19アミノ酸の球状ペプチドで、1つのLan、2つのMeLan、およびLys-19とSer-6の間に珍しいリシノアラニン架橋がある。また、位置15に修飾があり、アスパラギン酸が水酸化されてエリスロ-3-ヒドロキシアスパラギン酸になる。シナマイシングループの中で、アンコベニンは最も異なる変異体で、アスパラギン酸15の修飾とリシン-アラニン架橋を持たない。^{[3] [4]}

シナマイシンは、細胞膜の内層に存在する受容体ホスファチジルエタノールアミン（PE）に1:1の化学量論で選択的に結合します。NMR研究に基づいて、シナマイシンのPEに対するこの選択性は、PEヘッドグループの第一級アンモニウム基が、例えばホスファチジルコリンのようなより大きなヘッドグループを収容できないペプチド表面の小さな結合ポケットに結合するためであると示唆されています。^[3]

シナマイシンは主に、脂質アンモニウムと Phe7 および Val13 のバックボーンカルボニルの間に形成される水素結合ネットワークを介して PE と相互作用します。PE アンモニウム基は HyAsp15 のヒドロキシル基およびカルボキシレート基とも相互作用します。このアンモニウム結合部位の他に、残基 10〜13 のバックボーンアミド水素も脂質リン酸の結合に重要です。

また、デュラマイシンとシナマイシンは二重膜脂質の移動を誘導することで膜結合を促進し、シナマイシンは高度に湾曲した脂質膜に優先的に結合するため、結合時にPE膜の曲率を変化させるとも報告されている。^{[5] [6]}

遺伝学研究により、cinA、cinM、cinX、cinorf7の4つの遺伝子がシナマイシンの生合成に重要な役割を果たすことが明らかになりました。cinAはシナマイシンの前駆体ペプチドをコードします。cinM遺伝子によってコードされるLanMファミリータンパク質は、プロペプチド中のセリンおよびスレオニン残基の脱水とそれに続くランチオニン架橋の形成を担っています。CinXは、位置15のアスパラギン酸の水酸化を触媒するタンパク質をコードします。さらに、cinorf7はリシノアラニン架橋の形成に重要であることが示されています。^[7]

ランチビオティックは、特徴的なランチオニン (Lan) およびメチルランチオニン (MeLan) チオエーテル架橋を持つ、リボソーム合成され、翻訳後修飾された抗菌ペプチドのグループです。シナマイシンの生合成は、 cin生合成遺伝子クラスターによってコード化され、構造遺伝子 lanA が、長さ 59 アミノ酸残基の「リーダー ペプチド」と呼ばれる N 末端延長部を持つ前駆体ペプチドをコード化すると、合成が開始されます。このペプチドは、さまざまな酵素によって認識され、長さ 19 アミノ酸残基の C 末端プロペプチドを処理し、翻訳後修飾によってシナマイシンに変換されます。Lan/MeLan 架橋形成の最初のステップは、セリンおよびスレオニン残基の脱水反応で、それぞれデヒドロアラニン (Dha) およびデヒドロブチリン (Dhb) が生成されます。これらは分子内マイケル付加を経て隣接するシステイン残基とチオエーテル架橋を形成する。シナマイシンはクラスIIランチビオティックに属し、脱水と環化の両方がLanMと呼ばれる二機能性酵素によって触媒される。コアペプチドが処理された後、リーダーペプチドは成熟ペプチドからタンパク質分解的に切断される。^[8]

シナマイシンの翻訳後修飾には、ランチオニン架橋の形成、リジン19とセリン6の間のリシノアラニン（Lal）架橋の形成、および位置15のL-アスパラギン酸。

クラス II ランチビオティックのほとんどには GG または GA プロテアーゼ切断モチーフが存在しますが、シナマイシンにはリーダー配列と CinA のコア領域の間に AXA モチーフが存在します。

遺伝子クラスターにはシナマイシン特異的プロテアーゼが存在しないため、この配列は一般分泌経路（sec）のI型シグナルペプチダーゼによって認識される。Aspヒドロキシル化とLalブリッジ形成を担う酵素はまだ発見されていない。^[9]

生産菌株 Streptomyces cinnamoneus には、自身の生産物からの阻害作用に対する独自の免疫機構が存在します。一般的に、シナマイシンは、ストレプトマイセスの主要な膜脂質であるホスファチジルエタノールアミンに結合することで抗菌作用を発揮します。生産菌株を保護するために、cinorf10 遺伝子は、PE メチル化反応を触媒する PE モノメチルトランスフェラーゼをコードします。cinorf10 によるこの転写は、シナマイシンが非常に低いレベルから開始され、シナマイシンの高レベル生産の前にかなりの量の PE がメチル化されるようにします。シナマイシン-PE 複合体の構造に基づくと、モノメチル化された PE はシナマイシンの結合ポケットに収まらず、阻害作用はサポートされなくなります。^[10]

1991 年の Jung の分類によると、ランチビオティックにはタイプ A とタイプ B の 2 種類があります。タイプ A ランチビオティックは、細長く柔軟性のある棒状の分子で、正に帯電しており、細孔を形成することで細菌の膜に作用します。対照的に、タイプ B ランチビオティックは、特徴的な頭尾架橋の存在により、柔軟性のない球状構造をしています。この分子群は負に帯電しているか、正味電荷を帯びておらず、細胞壁の生合成に関与するさまざまな酵素を阻害します。^[8]

シナマイシンは、B型ランチビオティックのデュラマイシン、デュラマイシンB、デュラマイシンC、およびアンコベニンと密接に関連しています。これらの化合物はすべて19アミノ酸プロペプチドから誘導され、1つのLan、2つのMeLan、Lys-19とSer-6間の珍しいリジノアラニン架橋、および位置15のエリトロ-3-ヒドロキシ-L-アスパラギン酸を持ち、これがシナマイシンとその生物学的標的であるホスファチジルエタノールアミンとの相互作用を媒介し、抗菌活性に重要です。これらはすべて放線菌によって生産され、デュラマイシンとシナマイシンはストレプトマイセテスによってのみ生産されます。 ^[7]

抗菌作用に加えて、シナマイシン様ペプチドは  、アンジオテンシン変換酵素、ホスホリパーゼA2の活性、単純ヘルペスウイルスの増殖、プロスタグランジン、ロイコトリエン生合成に対する阻害作用を示す。さらに、枯草菌、嫌気性細菌、真菌、酵母の増殖を阻害する（ただし、その強さは弱い）。^{[7] [11]}

これらのペプチドは、血圧調節、炎症、ウイルス感染の治療にも有効です。これらの分子は、4つの環化イベントによって形成された明確なポケットで構成されており、ホスファチジルエタノールアミン（PE）を高い親和性と選択性で認識します。PE脂質に選択的に結合するこの能力により、シナマイシンは癌細胞などのPEを含む膜の位置を検出し、それらを破壊するための理想的なプローブになります。^[3]

多くのエンベロープウイルスの侵入に必要なホスファチジルセリン受容体とPEの結合を破壊するデュラマイシンやシナマイシンなどの化合物は、広範囲の抗ウイルス活性のための有望な戦略です。^[12]シナマイシンは、ホスホリパーゼA2 の基質であるホスファチジルエタノールアミン（PE）に1：1の比率で高い特異性で結合し、この結合によりイオンチャネルの動作が変化します。この特性は、嚢胞性線維症の治療のために製薬業界で利用されています。さらに、PLA2は細胞膜のリン脂質からアラキドン酸を遊離させる反応を触媒します。これは、炎症に関連するエイコサノイドの合成の前駆体です。このようなランチビオティックは、炎症プロセスの調節にも使用できます。PLA2の阻害は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、癌などの一部の疾患の治療にも関連しています。^{[9] [11]}