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認証標準物質（CRM）は、製品の品質と計量トレーサビリティをチェックしたり、分析測定方法を検証したり、機器の校正に使用したりする「管理」または標準です。 [ 1 ]認証標準物質は、測定標準の特定の形式です。
標準物質は、分析化学や臨床分析において特に重要です。[ 2 ]ほとんどの分析機器は比較分析を行うため、正確な校正には既知の組成のサンプル（標準物質）が必要です。これらの標準物質は厳格な製造手順に基づいて製造され、認証や提供されるデータのトレーサビリティにおいて実験室用試薬とは異なります。
ISO/IEC 17025などの国内および国際的な認定/認証規格に基づく試験所認定を含む品質管理システムでは、校正に参照物質を使用する場合、（可能な場合は）認証参照物質への計量トレーサビリティが要求されます。[ 3 ]
認証標準物質が入手可能な場合は、認証標準物質が推奨されます。[ 3 ] [ 4 ]しかし、その入手可能性は限られています。認証標準物質のすべての基準を満たさない標準物質はより広く入手可能です。主な違いは、認証標準物質の証明書に計量トレーサビリティの追加証拠と測定不確かさの記述が記載されていることです。[ 5 ]
ISO REMCO（ISO内の標準物質に関するガイダンスを担当するISO委員会）[ 6 ]は、標準物質の以下のクラスを定義しています。[ 7 ] [ 8 ]
他の機関では、参照物質のクラスを異なる方法で定義する場合があります。WHO の生物学的参照物質[ nb 1 ]ガイドライン[ 9 ]では、次の用語が提供されています。[ nb 2 ]
化学物質については、一部の薬局方[ 10 ]はWHOの用語[ 11 ]を使用しています。
米国国立標準技術研究所（NIST）は、追加のNIST固有の基準を満たす認証済み参照物質を示すために、商標[ 12 ]標準参照物質（SRM）という用語を使用しています。さらに、NISTによって定義された基準とプロトコルに従う商業生産者は、化学測定のための既存のNIST標準への明確なトレーサビリティリンクを持つ認証済み参照物質を指定するために、商標[13]「NISTトレーサブル参照物質」を使用できます。 [ 14 ] [ 15 ]
ILACは、以下の5種類の参照資料について説明しています。[ 1 ]
認証標準物質の調製については、ISO ガイド 17034 [ 16 ]に概説されており、ISO ガイド 35 [ 17 ]に詳細が記載されています。生物学的参照標準の調製については、WHO ガイダンス[ 9 ]に記載されています。認証標準物質の製造に必要な一般的な手順には、通常次のものが含まれます。[ 17 ]
詳細な試料調製は、材料の種類によって異なります。純粋な標準は、化学合成と精製によって調製され、残留不純物の測定によって特性評価されることが多いです。[ 1 ]これは、多くの場合、商業生産者によって行われます。天然マトリックスCRM（しばしば「マトリックスCRM」と略されます）は、天然試料中に分析対象物（たとえば、魚組織中の鉛）を含んでいます。これらは通常、天然物質の均質化と各分析対象物の測定によって製造されます。製造と値付けの難しさから、これらは通常、NIST（米国）、BAM（ドイツ）、KRISS（韓国）、EC JRC（欧州委員会共同研究センター）などの国または国際的な計量機関によって製造されます。
天然材料の場合、均質化はしばしば重要です。[ 19 ]天然材料はグラム単位で均質であることは稀であるため、固体天然マトリックス標準物質の製造には通常、微粉末またはペーストへの加工が含まれます。[ 20 ]均質化は、例えばタンパク質に悪影響を及ぼす可能性があるため、製造者は材料を過剰に加工しないように注意する必要があります。[ 9 ] [ 17 ]認証標準物質の安定性も重要であるため、原料となる天然材料よりも安定性の高い標準物質を調製するために、さまざまな戦略が用いられることがあります。[ 21 ] : 119–124例えば、抗酸化剤や抗菌剤などの安定化剤を添加して劣化を防いだり、認証濃度の微量金属を含む液体のpHを調整して金属を溶液中に維持したり、臨床標準物質を凍結乾燥して長期保存し、うまく再構成できる場合はそうすることができます。[ 9 ] : 96
候補となる参照物質の均質性試験では、通常、その物質の複数の単位またはサブサンプルに対して繰り返し測定を行う。
認証標準物質（CRM）の均一性試験は、計画された実験計画に基づいて行われます。この実験は、異なるCRM単位間の値のばらつきをテスト（または推定）することを目的としているため、ランダムな測定誤差による結果のばらつきと、CRM単位間の差異によるばらつきを分離できるように計画が選択されます。この目的のために推奨される最も単純な計画の1つは、単純なバランス型ネスト計画です（図を参照）。
通常、バッチから 10〜30 個の CRM ユニットがランダムに抽出されます。選択されたユニットがバッチ全体に分散されるように、層化ランダムサンプリングが推奨されます。 [ 22 ]次に、各 CRM ユニットから同数のサブサンプル (通常 2 つまたは 3 つ) が抽出され、測定されます。サブサンプルはランダムな順序で測定されます。[ 17 ] [ 22 ]ランダム化ブロック設計などの他の設計も CRM 認証に使用されています。
均質性試験のデータ処理では、通常、候補CRMの単位間の差異の証拠に対する統計的有意性検定が行われます。上記の単純なバランス設計では、通常、 ANOVAに続いてF検定が使用されます。製造順序による傾向の確認も推奨されます。[ 22 ] このアプローチはISOガイド35:2017では採用されていません。むしろ、単位間の標準偏差が意図された最終用途に対して十分に小さいかどうかを判断することに重点が置かれています。ただし、統計的検定を使用する場合は、均質性実験は重要な不均質性を検出できる必要があり、ISOガイド35:2017では、測定手順の精度、RM単位の数、および単位あたりの繰り返し回数の十分な組み合わせが要求されます。統計的検出力計算は、十分に効果的なテストを確保するのに役立ちます。[ 17 ]
微量分析などの極端なケースでは、材料の均質性をサブミクロン スケールでチェックする必要があり、これにははるかに多くの観察と統計分析の調整が必要になる場合があります。[ 23 ]
安定性はCRMの必須特性の一つであり（上記の定義を参照）、したがって認証標準物質には安定性評価が求められます。[ 9 ] [ 16 ]長期保管および輸送条件下における安定性は、いずれも評価されることが期待されます。[ 16 ]「評価」は「試験」と同義ではありません。例えば、多くの鉱物や金属合金など、安定性が非常に高い物質は、実験的試験が不要とみなされる場合があります。[ 24 ]その他の標準物質は、通常、販売のために流通される前に、安定性の実験的試験を受けます。標準物質が複数の特性について認証されている場合、認証されたすべての特性について安定性が実証されることが期待されます。[ 16 ]
CRMの安定性試験には、重要な2つの戦略があります。単純なリアルタイム試験と加速試験です。リアルタイム試験では、対象物質を計画された保管温度で適切な期間保管し、一定間隔で物質の状態を観察します。一方、加速試験では、より厳しい条件（最も一般的なのは温度上昇）を用いて、対象物質がより長期間にわたって安定しているかどうかを試験します。
リアルタイム安定性試験では、提案された保管温度で一連のRMユニットを保持し、一定間隔でその一部をテストします。結果は通常、目視検査と線形回帰によって評価され、時間の経過とともに測定値に有意な変化があるかどうかを判断します。[ 17 ]
加速試験は、少なくとも生物学的標準物質に関しては、1950年代半ばから使用されています。[ 25 ] [ 26 ] CRMは通常、さまざまな温度で監視され、その結果は、提案された（通常は低い）保管温度での変化率を予測するために使用されます。多くの場合、予測には、アレニウスモデルなどのよく知られた劣化モデルが使用されます。[ 9 ]リアルタイム試験に対する利点は、結果がより早く得られ、安定性試験よりもはるかに長い期間にわたる安定性の予測を正当化できることです。一部の用途では、加速試験が唯一の実用的なアプローチであると説明されています。[ 27 ]
参照方法やより高次の標準が存在しない場合、ストレス条件下での加速試験が安定性評価のための唯一のアプローチとなる。
-世界保健機関
加速試験の主な欠点は、他の物質と同様に、参照物質が時間の経過とともに予期せぬ理由で劣化したり、異なる速度論モデルに従って劣化したりする可能性があることであり、その結果、予測が信頼できなくなる可能性がある。[ 28 ]
ほとんどの安定性試験（リアルタイムまたは加速）では、参照物質の少数のユニットが一定間隔で試験されます。材料の試験に使用される測定システムが完全に安定していない場合、不正確なデータが生成されたり、材料の不安定性と誤解されたりする可能性があります。これらの問題を克服するために、多くの場合、参照物質ユニットを一定間隔で安定した状態を保つ基準温度に移動させ、異なる暴露時間を経た蓄積されたすべてのユニットを同時に試験することが可能です。これは等時性試験と呼ばれます。この戦略の利点は、安定性試験期間の終了まで結果が遅れるという代償を伴うものの、安定性の評価に使用されるデータの精度が向上することです。[ 28 ]