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| CTP合成酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 6.3.4.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9023-56-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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CTP合成酵素はピリミジン生合成に関与する酵素（EC 6.3.4.2）であり、 UTPとCTPを相互変換する。[1] [2]
反応メカニズム
CTP（シチジン三リン酸）合成酵素はピリミジンヌクレオチド生合成の最後の段階を触媒する：[3]
ATP + UTP + グルタミン → ADP + P i + CTP + グルタミン酸
これは、デノボ経路とウリジンサルベージ経路の両方からのシトシンヌクレオチドの合成の律速酵素である。[4]
この反応は、UTPの4位酸素原子上のATP依存性リン酸化によって進行し、4位炭素が求電子性となり、アンモニアと反応しやすくなる。[5] CTPのアミノ基の供給源はグルタミンであり、グルタミンアミドトランスフェラーゼドメインで加水分解されてアンモニアが生成される。これはその後、酵素内部を通って合成酵素ドメインに送られる。[6] [7]ここで、アンモニアは中間体4-ホスホリルUTPと反応する。[8]
アイソザイム
ヒトには CTP 合成酵素活性を持つ2 つのアイソザイムが存在し、次の遺伝子によってコードされています。
構造
活性CTP合成酵素はホモ四量体酵素として存在する。酵素濃度が低く、ATPとUTPが存在しない場合は、CTP合成酵素は不活性モノマーとして存在する。酵素濃度が増加すると、まず二量体（左図のような形）に重合し、ATPとUTPが存在する場合は四量体を形成する。[5] [9]
この酵素には、それぞれアミノトランスフェラーゼとシンターゼ活性を担う2つの主要ドメインが含まれています。アミドトランスフェラーゼドメインはテトラマー界面から離れた位置にあり、オリゴマー状態の影響を受けません。シンターゼドメインのATP結合部位とCTP結合部位はテトラマー界面にあります。このため、テトラマー化にはATPとUTPが必要です。[10]
規制
CTP合成酵素は細胞内CTPとUTPの濃度によって正確に制御されており、hCTPS1とhCTPS2はどちらもATP、GTP、グルタミンの生理的濃度で最大限に活性化することが確認されている。[11]
ヒトCTPS1アイソザイムの活性はリン酸化によって阻害されることが実証されている。[12]その大きな例の1つは、低血清状態に反応してグリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK3）によってSer-571残基がリン酸化されることだ。[13]さらに、Ser568はカゼインキナーゼ1によってリン酸化され、CTP合成酵素の活性を阻害することが確認されている。[11]
CTP もさまざまな形態のアロステリック制御を受ける。GTP はグルタミンの加水分解を強力に促進するアロステリック活性化因子として働くが、高濃度ではグルタミン依存性 CTP 形成を阻害する。[14]これはプリンヌクレオチドとピリミジンヌクレオチドの相対量のバランスをとる働きをする。反応生成物 CTP はアロステリック阻害剤としても機能する。三リン酸結合部位は UTP の結合部位と重複するが、CTP のヌクレオシド部分は UTP の結合部位の反対側の別のポケットに結合する。[15]
CTP合成酵素のレベルは転写因子Mycのレベルに依存することが示されています。また、CTP合成酵素の活性はMyc関連の表現型に必要です。[16]
グルタミン類似体DONも不可逆的な阻害剤として作用することが確認されており、抗癌剤として使用されている。[17]
フィラメント
CTP合成酵素は、いくつかの異なる生物でフィラメントを形成することが報告されています。これらには、細菌（C. crescentus）、[18] 酵母（S. cerevisiae）、[19]ショウジョウバエ（D. melanogaster）[20]およびヒト細胞が含まれます 。[21]これらのフィラメント構造は、細胞質ロッドおよびリング、 [22]サイトオフィディア（構造の形態から、ギリシャ語で細胞を意味する「cyto」と蛇を意味する「ophidium」に由来）、または単にCTP合成酵素フィラメントと呼ばれています。種に応じて、フィラメント形成によりCTP合成酵素活性がダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションされることが示されています。[23] [24] [25] [26] [27]ショウジョウバエでは、CTP合成酵素アイソフォームの1つだけがフィラメントを形成します。 [ 28] CTP合成酵素におけるこの新しい酵素制御モードの発見以来、他の複数の酵素が同様の特性を示すことが示されており、これは酵素制御のための重要かつよく保存された戦略であることを示唆している。[29] CTP合成酵素は、フィラメント形成の研究のためのモデル酵素であり続けている。
臨床的意義
CTP合成酵素活性の上昇は、ヒトおよびげっ歯類の腫瘍で広く観察されている。[30]ハエモデル[16]およびヒト癌細胞[31]からの証拠は、Myc依存性細胞増殖がCTP合成酵素活性の抑制に対してより感受性が高い可能性があることを示唆している。
CTP合成酵素の変異は、白血病のチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞モデルにおいてシトシンアラビノシド（ara-C）などの細胞傷害性薬剤に対する耐性を付与することが確認されているが、ara-C耐性のヒト患者ではそのような変異は見られなかった。[32]
参照
参考文献
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さらに読む
- Veillette A 、Davidson D (2014年6 月)。「免疫学: リンパ球が活動を停止するとき」。Nature . 510 ( 7504): 222–223。Bibcode :2014Natur.510..222V。doi :10.1038/nature13346。PMID 24870231。S2CID 4468136。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における CTP+ 合成酵素
