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 BOLD-100 化学構造 | |
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投与経路 | 静脈内 |
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| CAS番号 |
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| チェビ |
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| 化学および物理データ | |
| 3Dモデル（JSmol） |
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BOLD-100、またはトランス-[テトラクロロビス(1H-インダゾール)ルテニウム酸(III)]ナトリウムは、臨床開発中のルテニウムベースの抗がん治療薬です。2024年2月現在、BOLD-100は、化学療法レジメンFOLFOXとの併用で、進行性消化器がんの患者117人を対象に第1b/2a相臨床試験で試験中でした。[1] BOLD-100は、Bold Therapeutics Inc.によって開発されています。[2]
構造
BOLD-100は、2つのトランスインダゾールと4つの塩化物配位子を赤道面に持つ八面体構造をしています。BOLD-100の主な陽イオンはナトリウムです。BOLD-100の不純物プロファイルには、微量のセシウムが含まれています[3]
BOLD-100 誘導体
BOLD-100は、中間塩形態としてセシウムを含むトランス-[テトラクロロビス（1H-インダゾール）ルテニウム（III）]ナトリウムです。[4] BOLD-100は、同じくトランス-[テトラクロロビス（1H-インダゾール）ルテニウム（III）]ナトリウムである、密接に関連するルテニウム分子KP1339（IT-139またはNKP-1339としても知られています）から開発されましたが、製造方法と純度プロファイルが異なります。これらの名前はしばしば互換的に使用されます。[5]
BOLD-100の前駆分子はKP1019で、これはインダゾール塩の同等物です。KP1019は以前に第1相臨床試験に入っていましたが、水への溶解度が低いため開発が中止され、水に溶けやすいKP1339とBOLD-100の開発につながりました。KP1019とKP1339はウィーン大学のケプラー博士によって発明されました。[6]
合成
BOLD-100 の合成は、濃 HCl 水溶液中でRuCl3 を過剰の 1H-インダゾールで処理することによって行われます。得られたインダゾリウム塩を CsCl で処理し、塩交換を行ってセシウム塩を最終的なナトリウム塩に変換します。この薬剤製品は、非経口投与用の凍結乾燥粉末として調製されます。[引用が必要]
作用機序
BOLD-100は複数のメカニズムを通じて癌細胞を殺し、アポトーシスによる細胞死を誘導します。BOLD-100はGRP78を阻害し、折り畳まれていないタンパク質の応答（UPR）を変化させると同時に、活性酸素種（ROS）を誘導し、DNA損傷を引き起こします。[7] BOLD-100は細胞毒性化学療法や標的薬剤と相乗効果を発揮し、癌細胞死を改善します。[7] BOLD-100は結腸癌オルガノイドで免疫原性細胞死も引き起こします。[8]
臨床開発
BOLD-100の前駆分子であるKP1339は、進行癌の重度前治療患者を対象とした第1相単剤療法臨床試験で試験された。この用量漸増試験では、KP1339が20 mg/m2から780 mg/m2の用量で46人の患者に投与された。KP1339は忍容性が高く、治療中に発生した有害事象は、患者の20%以上に吐き気、疲労、嘔吐、貧血、脱水であった。これらの有害事象は主にグレード2以下であった。有効性評価可能患者38人のうち、9人が病状安定を達成し、1人が持続的な部分奏効を示した。第2相の推奨用量は625 mg/m2と決定された。[9]
BOLD-100は、胃がん、膵臓がん、結腸がん、胆管がんなどの消化器がんの治療を目的とした化学療法レジメンFOLFOX（5-フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）との併用による第1b/2a相臨床試験で試験されています。この試験には用量漸増段階とそれに続くコホート拡大が含まれており、117人の患者が登録されています。2024年1月にASCO GIで発表された中間データによると、BOLD-100 + FOLFOXは、36人の患者を含む重度の治療歴を持つステージIVのmCRC研究集団において有効で忍容性の高い治療でした。無増悪生存期間、全生存期間、客観的奏効率は、治療による神経障害や重大な毒性が最小限で、現在利用可能な治療法に比べて臨床的に大きな利点と改善を示しています。[10]
参考文献
- ^ ClinicalTrials.govの「進行性固形腫瘍の治療における FOLFOX と併用した BOLD-100」の臨床試験番号NCT04421820 NCT04421820
- ^ 「テクノロジー」。Bold Therapeutics。2021年。
- ^ US 10611787、Vojkovsky T、Sill K、Carie A、「トランス-[テトラクロロビス(1H-イナダゾール)ルテネート(III)]およびその組成物の製造」、2018年11月15日発行、Bold Therapeutics, Inc.に譲渡。
- ^ Baier D、Schoenhacker-Alte B、Rusz M、Pirker C、Mohr T、Mendrina T、Kirchhofer D、Meier-Menches SM、Hohenwallner K、Schaier M、Rampler E、Koellensperger G、Heffeter P、Keppler B、Berger W（2022年1月20日）。「抗癌ルテニウム化合物BOLD-100は解糖を標的とし、グルコース欠乏に対する代謝脆弱性を生み出す。製薬」。製薬。14 （2 ）： 238。doi ：10.3390/ pharmaceutics14020238。PMC 8875291。PMID 35213972。
- ^ Bakewell S、Conde I、Falla Y、McCoy M、Jin L、Shajahan-Haq AN（2020年9月）。「DNA修復経路の阻害とROSの誘導は、乳がんにおける小分子阻害剤BOLD-100の潜在的な作用機序である」。Cancers。12（9 ） ：2647。doi：10.3390 / cancers12092647。PMC 7563761。PMID 32947941。
- ^ Hartinger CG、Jakupec MA、Zorbas-Seifried S、Groessl M、Egger A、Berger W、他 (2008 年 10 月)。「KP1019、新しい酸化還元活性抗がん剤 - 前臨床開発と腫瘍患者における臨床第 I 相試験の結果」。Chemistry & Biodiversity。5 ( 10 ) : 2140–2155。doi :10.1002/cbdv.200890195。PMID 18972504。S2CID 205544866。
- ^ ab Bakewell SJ、Rangel DF、Ha DP、Sethuraman J、Crouse R、Hadley E、et al. (2018年7月)。「抗腫瘍ルテニウム小分子阻害剤IT-139による癌における78キロダルトングルコース調節タンパク質（GRP78）のストレス誘導の抑制」。Oncotarget。9 （ 51 ）：29698–29714。doi： 10.18632 /oncotarget.25679。PMC 6049868。PMID 30038714。
- ^ Wernitznig D、Kiakos K、Del Favero G、Harrer N、Machat H、Osswald A、et al. (2019年6月)。「ファーストインクラスのルテニウム抗がん剤（KP1339 / IT-139）は、in vitroで結腸直腸スフェロイドに免疫原性細胞死シグネチャーを誘導します」 。Metallomics。11 （6 ）：1044–1048。doi ：10.1039 / c9mt00051h。PMID 30942231。S2CID 93002788 。
- ^ Burris HA、Bakewell S、Bendell JC、Infante J、Jones SF、Spigel DR、他 (2016)。「進行性固形腫瘍患者におけるルテニウム系化合物IT-139の安全性と活性：拡大コホートによるヒト初、非盲検、用量漸増第I相試験」。ESMO Open . 1 (6): e000154. doi :10.1136/esmoopen-2016-000154. PMC 5548977 . PMID 28848672。
- ^ 「FOLFOX/CAPOXによる治療を受けた進行性mCRC患者を対象に、FOLFOXとBOLD-100を併用する第2相試験 - 有効性と安全性の分析」AACR. 2024年。