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| 5-アミノレブリン酸合成酵素 | |||||||||
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 アミノレブリン酸合成酵素二量体、ロドバクター・カプスラタス | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.1.37 | ||||||||
| CAS番号 | 9037-14-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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アミノレブリン酸合成酵素（ALA合成酵素、ALAS、またはデルタ-アミノレブリン酸合成酵素）は、ヘム、コバラミン、クロロフィルなどのすべてのテトラピロールの生合成における最初の共通前駆体であるδ-アミノレブリン酸（ ALA）の合成を触媒する酵素（EC 2.3.1.37）です。 [1] 反応は次のとおりです。
- スクシニル-CoA +グリシン δ-アミノレブリン酸+ CoA + CO 2
この酵素は、すべての非植物真核生物およびαクラスのプロテオバクテリアで発現しており、それが触媒する反応は、ALA形成のためのシェミン経路と呼ばれることがあります。[2]他の生物は、C5経路として知られる3酵素経路を介してALAを生成します。ALAは、グリシンとスクシニルCoAの縮合によって合成されます。ヒトでは、ALA合成酵素の転写は、鉄が存在しない場合にポルフィリン中間体が蓄積するのを防ぐために、 Fe 2+結合要素の存在によって厳密に制御されています。体内には2つの形態のALA合成酵素があります。1つの形態は赤血球前駆細胞で発現し（ALAS2）、もう1つ（ALAS1）は体全体に遍在的に発現しています。赤血球形態は染色体X上の遺伝子によってコードされ、もう1つの形態は染色体3上の遺伝子によってコードされています。
X 連鎖性鉄芽球性貧血という病気は、X 染色体上の ALA 合成酵素遺伝子の変異によって引き起こされますが、他の遺伝子の変異によって引き起こされる病気は知られていません。赤血球特異的 ALA 合成酵素遺伝子の機能獲得変異は、X 連鎖優性プロトポルフィリン症として知られる、これまで知られていなかった形態のポルフィリン症を引き起こすことが最近明らかになりました。
酵素の構造と性質
PLP依存性酵素は、アミノ酸を他の資源に変換するために必要であるため、広く普及しています。[1] ALASは、同様のサイズのサブユニットを持つホモ二量体であり、アルギニン、スレオニン、リジンなどのアミノ酸側鎖からなる活性部位は、サブユニット界面に存在します。[1] R.スフェロイドから抽出されたタンパク質は1600倍で、重量は約80,000ダルトンです。[3]酵素活性は、酵素の供給源によって異なります。[3]
反応メカニズム
ALAS の活性部位は、Arg-85、Thr-430、Lys-313 という 3 つの主要なアミノ酸側鎖を利用しています。この反応を進行させるのにこれら 3 つのアミノ酸が使われていることはわかっていますが、この合成における PLP (ピリドキサール 5'-リン酸) 補因子の添加がなければ不活性です。PLP の合成における役割は下の図に詳しく示されています。反応が始まる前に、PLP 補因子がリジン側鎖に結合してシッフ塩基を形成し、グリシン基質による攻撃を促進します。[4] [5] [6] [7]リジンはこのメカニズムにおいて一般的な塩基として機能します。[1] [8]詳細な反応メカニズムでは、添加されるヒドロニウム原子は、ALA 合成を促進するために水素結合を提供するさまざまな残基に由来します。[1] ALAシンターゼは、補欠分子族のピリドキサールリン酸（ビタミンB6誘導体）によってグリシンからカルボキシル基を、スクシニルCoAからCoAを除去し、分子の4番目の炭素原子にアミノ基があるためδ-アミノレブリン酸（dALA）を形成します。この反応メカニズムは、PLP補酵素を使用する他の酵素と比較して特に独特で、グリシンは最初に高度に保存された活性部位リジンによって脱プロトン化され、スクシニルCoAとの縮合とCoAの損失につながります。中間体のカルボニル基が活性部位ヒスチジンによってプロトン化されると、カルボキシル基が失われます。最後の中間体は最終的に再プロトン化されてALAを生成します。酵素からのALAの解離は、酵素反応の律速段階であり、酵素のゆっくりとした構造変化に依存することが示されました。ピリドキサールリン酸の機能は、求電子性のピリジニウム環を電子シンクとして 利用して、水素の除去を促進することです。
この酵素が生物系内でどこに位置しているかは、酵素が受け取るフィードバックの指標となる。ALA合成酵素は、細菌、酵母、鳥類および哺乳類の肝臓、血液細胞、骨髄で発見されている。動物細胞内でこの酵素が位置するのはミトコンドリア内である。[3]この酵素はスクシニルCoAの供給源とヘム経路の末端付近に位置しているように見えることから、ヘム生合成の開始点と終了点がALA合成酵素のフィードバックとして機能していることがわかる。[3] ALA合成酵素はヘミンおよびグルコースによっても阻害される。[9]
生物学的機能
ALAS1 と ALAS2 は、ヘム合成プロセスの最初のステップを触媒します。これは最初の不可逆ステップであり、速度制限でもあります。つまり、ヘム形成の開始は非常に意図的であり、さまざまなフィードバック領域の影響を受けます。たとえば、2 つの基質であるオキサロ酢酸とグリシンは、解糖や TCA 回路などの他の重要な生物学的プロセスによって大量に生成され、利用されます。下の図は、ヘム合成経路と ALAS が果たす役割を示しています。
疾患の関連性
アミノレブリン酸合成酵素欠損症は、ヘム生成能力の欠如につながります。ヘム生成能力は、ヘム生成プロセスの第一段階を触媒する役割を担っているからです。これらの欠損症は、多くの場合、遺伝子変異の結果であり、さまざまな疾患を引き起こす可能性があります。そのような疾患の 1 つに、骨髄に赤血球が出現する X 連鎖鉄芽球性貧血があります。[10]この疾患は、ALAS2 をコードする遺伝子の変異と特に関連しています。[10]
参考文献
- ^ abcde ハンター、グレゴリー A.;フェレイラ、グロリア C. (2011 年 11 月)。 「ヘム生合成の門番である5-アミノレブリン酸シンターゼの分子酵素学」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - タンパク質とプロテオミクス。1814 (11): 1467 ～ 1473 年。土井：10.1016/j.bbapap.2010.12.015。PMC 3090494。PMID 21215825。
- ^シェミン、デイビッド、 リッテンバーグ、D（1945年6月18日）。「ポルフィリンの合成におけるグリシンの利用」。生物化学ジャーナル。159 ：567-568。
- ^ abcd Beale, SI (1978年6月). 「植物におけるδ-アミノレブリン酸：その生合成、調節、およびプラスチド発達における役割」. Annual Review of Plant Physiology . 29 (1): 95–120. doi :10.1146/annurev.pp.29.060178.000523.
- ^ 「ALA合成酵素」.フリッパーとヌーヴォラ。トリノ大学。2016 年3 月 10 日に取得。
- ^ シューリンギン＝ジョーダン、ピーター M.アル・ダイハン、スアド。アレクセーエフ、ドミトリー。バクスター、ロバート L.シルビア・S・ボトムリー;カハリ、I.ドナルド。ロイ、イプシタ;サルワール、ムハンマド。ソーヤー、リンジー。王書芬 (2003 年 4 月)。 「5-アミノレブリン酸シンターゼ：メカニズム、変異、および医学」。ビオチン バイオフィズ アクタ。1647 (1-2): 361-6。土井：10.1016/s1570-9639(03)00095-5。PMID 12686158。
- ^ CHOI, H (2004 年 7 月). 「Rhodopseudomonas palustris KUGB306 由来の 5-アミノレブリン酸合成酵素のクローニング、発現、および特性評価」. FEMS Microbiology Letters . 236 (2): 175–181. doi : 10.1016/j.femsle.2004.05.048 . PMID 15251194.
- ^ Ferreira, Gloria C.; Neame, Peter J.; Dailey, Harry A. (1993 年 11 月). 「哺乳類システムにおけるヘム生合成: ピリドキサール 5′-リン酸補因子と 5-アミノレブリン酸合成酵素のリジン残基間のシッフ塩基結合の証拠」. Protein Science . 2 (11): 1959–1965. doi :10.1002/pro.5560021117. PMC 2142290. PMID 8268805 .
- ^ Hunter, Gregory A.; Ferreira, Gloria C. (1999 年 3 月)。「5-アミノレブリン酸合成酵素のリジン 313 はキノノイド反応中間体の形成時に一般塩基として作用する」。生化学。38 ( 12 ): 3711–3718。doi :10.1021/bi982390w。PMID 10090759 。
- ^ Doss M、Sixel-Dietrich F、Verspohl F (1985)。「肝細胞培養におけるポルフィリン代謝に対するウロポルフィリノーゲン合成酵素の「グルコース効果」と律速機能：ヒト急性肝性ポルフィリン症との関係」（PDF）。J Clin Chem Clin Biochem。23（9）：505–13。doi ：10.1515/ cclm.1985.23.9.505。PMID 4067519 。
- ^ ab 味岡、リチャード S.;ジョン・D・フィリップス;クシュナー、ジェームス P. (2006 年 7 月)。 「哺乳類におけるヘムの生合成」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 分子細胞研究。1763 (7): 723–736。土井：10.1016/j.bbamcr.2006.05.005。PMID 16839620。
