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フォラトキシンは、小さな植物毒素（5000 kD MW）のサブグループであるチオニンファミリーに属するペプチド毒素のグループです。 [1]フォラトキシンは、アメリカ原産のヤドリギとして知られるフォラデンドロン（祝祭シーズンの装飾としてよく使用される植物）の葉と枝に含まれるタンパク質です。ヤドリギの実にはフォラトキシンが含まれていないため、植物の他の部分に比べて毒性が低くなっています。ヤドリギは半寄生植物として知られているため、ヤドリギの毒性は宿主の木に依存します。宿主の木は、ヤドリギがフォラトキシンを合成するために必要な固定無機窒素化合物を提供します。[2]
ビスコトキシンは、ヨーロッパヤドリギ（Viscum album ）の葉と茎から生成される同様の植物チオニンです。[3]
歴史
フォラトキシンの歴史は神話、伝説、その他の魔法の物語で満ちている。ヤドリギは半寄生植物で、オークの木を宿主とすることもある。ガリア人やドルイド僧などの歴史上の人々にとって、オークの木は神聖なものだった。このことから、ビスコトキシンを含むヤドリギは万能薬であると信じられていた。これらの物語は長年生き続け、アメリカにやって来たヨーロッパ人入植者がアメリカのヤドリギ( Phoradendron ) をより有毒なヨーロッパのヤドリギ( Viscum album ) と間違えてアメリカ大陸中に広まった。これにより、ビスコトキシンに属する神秘的な過去がフォラトキシンにも共有されていることが明らかになった。[4] [5]
構造と反応性
フォラトキシンの折り畳みモチーフと全体的なトポロジーは、クランビンのそれと同一である。フォラトキシンタンパク質は、二本鎖βシートとC末端コイル領域に垂直な2つの反平行両親媒性ヘリックスに折り畳まれる。タンパク質の一般的な構成は、ギリシャ語の大文字γの形に似ている。[6]フォラトキシンには3つのジスルフィド結合が含まれる。[1]フォラトキシンは、膜活性タンパク質に典型的なさまざまな特徴を示し、コンパクトで、多くの基本的なアミノ酸残基を含み、1つの弱極性の平面を含む。[7]
フォラトキシンには複数の凝集状態があり、モノマー、ダイマー、またはダイマーのダイマーからなるテトラマーとして存在する可能性がある。凝集状態は、無機リン酸またはリン脂質の存在に依存する。凝集体は疎水性および親水性ダイマーであり、分子間相互作用によって結合している。親水性ダイマーの架橋は、無機リン酸イオンが存在する場合にのみ可能であり、格子形成には無機リン酸イオンの存在が必要である。この無機リン酸イオンは、モノマーの正に帯電した塩基性アミノ酸を中和することで毒素の安定性を高め、より多くのファンデルワールス相互作用の可能性を生み出す。[6]
フォラトキシンは両親媒性分子であり、膜結合タンパク質によく見られる特徴である。[8]フォラトキシンは、負に帯電したリン脂質と結合できる正の膜結合部位を有する。このリン脂質結合部位は、αヘリックスとβシートの間にある。リン酸はLys-1付近の結合ポケットに収まり、グリセロール部分と結合したリン脂質の2つの末端はランダムコイル領域（残基36～44）に向かって移動する。[6]
利用可能なフォーム
> P. トメントサム フォラトキシン A
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> P. トメントサム フォラトキシン B
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> P. トメントサム フォラトキシン C
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> P. トメントサム フォラトキシン D
KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCD > P. トメントサム フォラトキシン E
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> P. トメントサム フォラトキシン F
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[9]
フォラトキシンには 6 つの形態があることが知られています。6 つの形態のうち 5 つは 46 アミノ酸長で、フォラトキシン D のみが 41 アミノ酸長です。これら 6 つの形態の違いは、主にタンパク質のランダム コイル領域 (残基 36-44/41) に集中しています。フォラトキシン F では、Phe-18 と Gly-19 がロイシンとアラニンに変異しています。フェニルアラニンとロイシンはどちらも疎水性ですが、フェニルアラニンは大きく、芳香族で鎖状を好むのに対し、ロイシンは中程度の大きさでらせん状を好みます。グリシンとアラニンはどちらも小さなアミノ酸ですが、グリシンは回転を好むのに対しアラニンはらせん状を好み、グリシンは非常に柔軟で中間的であるのに対しアラニンは疎水性です。フォラトキシンがクランビンと全く同じように折り畳まれると仮定すると[6]、 残基7-19はαヘリックスにある。[10]この変異により、フォラトキシンFのヘリックスは他のフォラトキシン形態のヘリックスよりも安定する。フォラトキシンの様々な形態における2つ目の違いは、2番目のαヘリックスコード領域にあるVal-25/Ile-25である。[10]バリンおよびイソロイシンは両方ともβ分岐であるため、βシートがそれらの好ましい二次構造である。これらのアミノ酸は両方とも疎水性でもあるため、この変異はタンパク質の折り畳みおよび安定性にほとんど干渉しないと考えられる。アミノ酸構成の最後の差異はAsn-45/Asp-45/Thr-45である。この変異は特定の二次タンパク質構造をコードする領域にはない。[10]アスパラギンおよびアスパラギン酸は両方とも親水性であるが、トレオニンは中程度の親水性である。アスパラギンとアスパラギン酸はどちらもトレオニンよりも大きく、アスパラギンとアスパラギン酸はどちらもターンを好みますが、トレオニンはベータ鎖を好みます。アスパラギン酸とアスパラギンは形式電荷を帯びています。ただし、この電荷はアスパラギン酸の場合は負で、アスパラギンの場合は正です。
合成
フォラトキシンはまだ研究室で合成されていません。しかし、フォラデンドロンから抽出することは可能です。フォラトキシンは、この植物の葉と果実に最も多く含まれています。クロマトグラフィーによって植物から単離するか、酸で抽出し、その後アミドで精製することができます。[11]
代謝
フォラトキシンの作用機序に関する情報は多くありません。しかし、フォラトキシンはリン脂質に対して高い親和性を持ち、[6]そのため細胞膜を破壊することができることが知られています。タンパク質はすでに毒性特性を発現しているため、代謝活性はなく、フォラデンドロンで合成されたままの状態のままです。
効能と副作用
フォラトキシンは、摂取量に応じてさまざまな影響を及ぼす可能性があります。症状は非常に軽度なものから重度、さらには死に至るものまでさまざまです。軽度の症状としては、下痢、腹痛、吐き気、視力低下などがあります。[12]
より重篤な症状としては、反射性徐脈（心拍数の増加による心拍出量の減少により血圧が低下する）、心筋に対する陰性変力作用（筋収縮力を弱める）、高用量では皮膚と骨格筋の血管の狭窄などがある。[13] [14] しかし、平均的な健康な成人は、この植物の毒素の一部には何の症状も出さずに耐えることができる。小さな子供や動物にとってはより危険で、致命的となる可能性がある。
フォラトキシンは溶血性で、リン脂質と相互作用して細胞漏出や細胞溶解を引き起こします。[6]これは癌治療の研究に使用されています。フォラトキシンは癌細胞を溶解し、死滅させます。化学療法や放射線療法にも効果があると言われていますが、このテーマについてはほとんど研究されていません。一部の国では、ヤドリギの葉からお茶を淹れて違法な中絶にも使用されています。[15]
毒性
フォラトキシンはアメリカヤドリギ（ Phoradendron leucarpum ）に含まれる毒素です。フォラトキシンの毒性を引き起こしたほとんどの症例は、クリスマスシーズン中のヤドリギの誤飲によるもので、子供がベリー類を誤って摂取したことに関連しています。アメリカヤドリギへの偶発的な曝露に関するデータは限られています。[16]
ある研究では、ヤドリギに曝露した1,754人の症状が示されています。[4]重篤な症状は見られず、中程度の症状が見られた人はごくわずかでした。軽微な影響（患者にとって最小限の煩わしさ）があった人も数人いました。ヤドリギに曝露した人の大半は症状がありませんでした。研究で調査されたすべての症例で、死亡者はおらず、罹患に結び付かない結果もありませんでした。
別の研究[17] によると、アメリカヤドリギに曝露した 92 人の症例のうち、14 人が症状を示し、そのうち 11 人がフォラトキシン曝露に関連していた。症状には、胃腸障害 6 件、軽度の眠気 2 件、眼刺激 1 件、運動失調 1 件 (21 か月)、発作 1 件 (13 か月) が含まれていた。摂取したヤドリギの量は、1 個の実または葉から 20 個以上の実または 5 枚の葉までの範囲であった。アメリカヤドリギは、吐き気、嘔吐、腹部痙攣、下痢とも関連付けられているが、これらの症状の発現は非常にまれである。データは限られているが、アメリカヤドリギはほとんどの人が考えるほど有毒ではない。患者の大多数は症状を呈さなかった。[4] [11]
効果生体内
研究により、フォラトキシンがカエルの骨格筋の膜を脱分極させることが判明した。フォラトキシンは静止膜コンダクタンスを増加させるが、このコンダクタンスは外部カルシウムに敏感である。この関係は膜レベルでのCa 2+と毒素分子の相互作用を示す。毒素の脱分極効果のCa 2+依存性は、フォラトキシンBが膜リン脂質層の構造的完全性を変化させる可能性があることを示唆している。これは、フォラトキシンが膜上で洗剤として作用することを示している。[18]
医療用途
フォラトキシンは溶血性であるため、心筋や骨格筋の細胞膜を脱分極させる可能性があります。フォラトキシンは癌細胞に対して細胞毒性があるようで、このためヤドリギは癌の自然療法やホリスティック療法としてますます使用されています。しかし、これはまったく新しいものではなく、1904年にインド陸軍医療部隊の英国人将校がランセットに宛てた手紙には、ヤドリギの混合物が「黒胆汁と粘液の体液を一掃し」、「体の奥深くから粗悪な体液を引き出す」ために使用されていると書かれていました。[19]
予防と治療
フォラトキシン摂取に対する抗血清はまだありません。しかし、フォラトキシン中毒の治療にはいくつかのステップがあります。まず、口を拭いて残った破片を取り除くことが重要です。活性炭を投与して、毒素が体内にさらに吸収されるのを防ぐことができます。また、必要に応じて点滴ラインから水分を投与することもできます。フォラトキシンを大量に摂取した場合は、胃腸の除染が行われます。[4]
フォラトキシン中毒の予防は、野生のベリーや野生植物を食べないようにすること、野生でのハイキングやキャンプ中に食べる前に手を洗うことで行うことができます。また、クリスマスには本物の植物を飾るのではなく、人工の飾りを使用してください。[20]
参考文献
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