近接二官能化

近接二官能化とは、隣接する2つの中心（最も一般的には炭素）での変換を伴う化学反応を指す。この変換は、α,β-不飽和カルボニル化合物において、 β位への求核剤の共役付加と、続いてα位での求電子剤によるエノラートの捕捉によって達成される。求核剤がエノラートで求電子剤がプロトンである場合、この反応はマイケル付加と呼ばれる。^[1]

最も一般的には、近接二官能化反応は、隣接する 2 つの炭素原子に新しい結合をもたらします。多くの場合、これは立体制御された形で起こり、特にディールス・アルダー反応のように両方の結合が同時に形成される場合はそうです。活性化二重結合は、求核剤と求電子剤の両方として作用するため、近接二官能化の便利な手段となります。つまり、1 つの炭素は必然的に電子不足で、もう 1 つの炭素は電子過剰です。求核剤と求電子剤が存在する場合、二重結合の 2 つの炭素は「リレー」として機能し、求核剤から求電子剤への電子の流れを仲介して、通常の 1 つの化学結合ではなく2 つの化学結合を形成します。

（１）

ほとんどの場合、この文脈で使用される求核剤は有機金属化合物であり、求電子剤はハロゲン化アルキルです。

この反応機構は、不飽和カルボニル化合物へのβ求核付加と、続いて得られたエノラートのα炭素における求電子置換の2段階で進行します。

求核剤が有機金属試薬である場合、第一段階のメカニズムは変化する可能性があります。反応がイオン機構によって起こるかラジカル機構によって起こるかは、場合によっては不明です。^[2]研究では、求電子剤の還元電位が低い場合、第二段階は一電子移動によって進行する可能性があることが示されています。^[3]イオン中間体を含む一般的なスキームを以下に示します。

（２）

リチウム有機銅酸塩はエノンに酸化付加し、有機銅(III)種の還元的脱離後にβ-置換リチウムエノラートを与える。^[4]

いずれにしても、第 2 ステップは、エノラートと求電子剤の反応として、すべてのケースで適切に説明されます。最初に生成されたエノラートが β 付加後に保護されている場合、2 つのステップは、別々の実験操作として実行できます。ただし、2 つのステップが別々でない場合は、エノラートの対イオンは求核出発物質の対イオンによって決定され、エノラートの反応性に大きな影響を与える可能性があります。

立体的接近制御は共役付加反応では一般的である。したがって、環状基質では、 α-炭素とβ-炭素上の置換基間のトランス関係が一般的である。α位の配置は、特にエピマー化が起こる可能性がある場合には予​​測しにくい。立体的接近制御に基づいて、新しいα置換基は新しいβ置換基に対してトランスであると予測され、これは多くのケースで観察されている。^[5]

（３）

有機銅試薬はβ付加段階で最も一般的な求核剤である。これらの試薬は銅(I)塩または銅(II)塩のいずれかを用いてグリニャール試薬の存在下で触媒的に生成することができる。^[6]

（4）

銅試薬も化学量論的に使用することができ、その中でも有機銅酸塩が最も一般的である（それらは対応する中性有機銅(I)化合物よりも反応性が高い）。銅酸塩対イオンは、付加反応およびそれに続くエノラート反応に微妙な影響を与える可能性がある。^[7]高次の銅酸塩を含む付加反応は、アルキル化の前にシランハロゲン化物でクエンチする必要がある。^[8] （５）

非対称銅酸塩を使用する場合、炭素-銅結合のs性が低い基は、ほとんどの場合β位に転移します。ただし、いくつかの例外があります。^[9]以下の例では、THF中で反応を行うとビニル基の転移が起こり、他の溶媒ではメチル基の転移が促進されました。

（6）

エノラートは、近接二官能化反応の求核剤としても使用できます。単純なマイケル付加（エノラート中間体のプロトン化につながる）を防ぐために、求電子剤による捕捉は分子内で行われなければなりません。^[10]

（７）

求電子剤の検討では、最初のステップの後に生成される共役エノラートの性質を考慮する必要があります。特に銅酸塩の添加を伴う場合には、比較的反応性の高いアルキル化剤を使用する必要があります (銅酸塩の添加によって生成されるエノラートは、多くの場合、非反応性です)。C-アルキル化が必要な場合は、酸素親和性求電子剤は避けてください。また、求電子剤は、エノラートによって脱プロトン化されるほど酸性の水素を欠いている必要があります。

環状α,β-不飽和ケトンは、近接二官能化に最も一般的に用いられる基質である。これらは非環式類似体よりも反応性が高く、アルデヒドよりも直接付加されにくい傾向がある。アミドとエステルは、直接付加が競合する可能性がある場合に共役付加を促進するために使用できる（有機リチウム化合物の付加など）。^[11]

（８）

付加反応は立体効果に非常に敏感なので、β置換基は反応を遅くする可能性がある。アセチレン基質とアレン基質は反応して、いくらか不飽和が保持された生成物を与える。^{[12] [13]}

（9）

文献には不飽和カルボニル化合物の隣接二官能化の例が多数存在する。一例では、不飽和ラクトン1の二官能化がイソステガンの合成に利用された。この変換はワンポットで達成された。^[14]

（10）

この反応は、中程度に高い立体制御度を持つ 2 つの新しい結合を生成するため、非常に収束性の高い合成方法となります。

共役付加反応に使用される有機金属求核剤は、ほとんどの場合、その場で調製されます。無水装置と不活性雰囲気の使用が必要です。これらの要因は制御が難しい場合があり、新しく調製した試薬の強度は大幅に異なる可能性があるため、試薬の純度を確認するには滴定法が必要です。効率的な滴定法は数多く存在します。^[15]

通常、近接二官能化は、中性保護エノラートの仲介なしにワンポットで行われます。しかし、特定の場合には、β-付加の中間体を保護する必要があるかもしれません。しかし、この段階に達する前に、溶媒と求核剤のスクリーニング、添加順序の調整、および対イオンの調整を行って、カルボニル化合物、求核剤、アルキル化（またはアシル化）剤の特定の組み合わせに対してワンポットプロセスを最適化することができます。2つのステップ間での溶媒の調整は一般的です。1つの溶媒を使用する場合、テトラヒドロフランが最適な溶媒です。共役付加ステップでは、極性非プロトン性溶媒は避けるべきです。温度に関しては、共役付加は通常、低温（-78 °C）で行われますが、アルキル化はわずかに高い温度（0～-30 °C）で行われます。反応性の低いアルキル化剤は室温が必要な場合があります。

（11）

アルゴン下、-23°のジエチルエーテル400mL中の4,4-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン6.25g（50mmol）およびシアン化第一銅0.5g（5.6mmol）に、5-トリメチルシリル-4-ペンチニルマグネシウムヨウ化物100mL（ジエチルエーテル中約0.75M）を4時間かけて加えた。メチルクロロホルマート（8mL、100mmol）を加え、-23°で1時間、室温で0.5時間撹拌を続けた。次に塩酸（100mL、2.0M）を加え、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を 5%ジエチルエーテル–石油エーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メチル 3,3-ジメチル-6-オキソ-2-[5-(トリメチルシリル)-4-ペンチニル]シクロヘキサンカルボキシレート 9.66 g (60%) を得た。IR 2000、2140、1755、1715、1660、1615、1440、1280、1250、1225、1205、および 845 cm–1; 1H NMR ( CDCl ₃ ) δ 0.13 (s, 9H)、0.93 (s, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.2–2.3 (m, 11H)、3.74 (s, 3H)。分析。計算。 C ₁₈ H ₃₀ O ₃ Siの場合：C、67.05、H、9.4。測定値：C、67.1、H、9.65。