ヴァリナ・L・ドーソン

ヴァリナ・L・ドーソン（1961年8月5日生まれ）は、アメリカの神経科学者であり、ジョンズ・ホプキンス大学医学部の細胞工学研究所の神経再生および幹細胞プログラムのディレクターです。彼女は神経学、 ^[1]、神経科学^[2]、生理学^[3]の部門を兼任しています。彼女は細胞分子医学および生化学、細胞分子生物学の大学院プログラムのメンバーです。

ドーソンは、カリフォルニア州ソノマバレー ワインカントリーで育ちました。ドーソンは、1983年にカリフォルニア大学デービス校で環境毒物学の学士号を取得しました。ユタ大学医学部で薬理学と毒物学の博士号を取得しました。博士研究員としてのトレーニングは、ペンシルバニア大学と国立薬物乱用中毒研究所で行われました。ドーソンは、1994年にジョンズホプキンス大学医学部の神経学、神経科学、生理学部門の助教授として教職員に加わりました。2001年に、彼女は神経学、神経科学、生理学部門の准教授となり、神経学科の教員育成担当副委員長を務めました。ドーソンは2001年に神経学、神経科学、生理学の各学部の教授に昇進しました。2002年に細胞工学研究所^[4]に神経再生プログラムを設立し 、2009年に幹細胞プログラムのディレクターに就任しました。2017年にはダニエル・ネイサンズ・イノベーターに選ばれました。神経科学会ではJournal of Neuroscienceの査読編集者（2003～2009年）、その後上級編集者（2010～2016年）を務め、現在は別の学会誌であるeNeuroの諮問委員会編集者を務めています。また、神経科学会では神経科学における女性委員会（2007～2010年）、専門能力開発委員会（2009～2011年）、プログラム委員会（2011～2014年）で委員を務めました。彼女は、ニューヨーク幹細胞財団、ウェイル・コーネル・バーク医学研究所^{[5]の科学諮問委員会、}ノースウェスタン大学の学部間神経科学（NUIN）大学院トレーニングプログラムの外部諮問委員会、およびNeuroMabの諮問委員会^[6 ]に所属しています。彼女はAGY Therapeuticsの創設者でした。^[7] 彼女はNeuralyとValted、LLCの創設者であり、科学諮問委員会のメンバーです。

ドーソン氏は、夫でありパートナーでもあるテッド・M・ドーソン博士と密接に研究を行っています。彼らの研究では、神経変性疾患、脳卒中、外傷における神経細胞死につながる分子メカニズムを解明しています。彼らは、博士研究員の指導者であるソロモン・H・スナイダー博士とともに、ガス状伝達物質である一酸化窒素（NO）がグルタミン酸興奮毒性^{[8] [9]}および脳卒中^[10]において重要な役割を果たすことを発見しました。彼らは、ニューロンNO合成酵素または免疫学的NO合成酵素誘導物質から生成されたNOの役割を、HIV認知症^{[11] [12]}およびパーキンソン病^{[13] [14]}モデルで定義しました。シグナル伝達カスケードの調査により、神経毒性を媒介する窒素酸化物成分としてのペルオキシナイトライトの特定と、神経毒性カスケードの次のステップとしてのポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）^{[15] [16]}の役割が明らかになりました。彼らは、ポリ（ADP-リボース）ポリマー（PAR）が、神経細胞損傷において重要な役割を果たす新しい細胞死シグナル分子であることを発見しました。^{[17] [18]}彼女の研究チームは、PARがミトコンドリア表面からアポトーシス誘導因子（AIF）因子^{[19] [20]}の放出を促進することによって細胞死を導くことを発見しました。 ^[21]次に、パルシル化されたAIFはマクロファージ遊走阻止因子（MIF）をリクルートし、複合体は核に移行し、そこでMIFのヌクレアーゼ活性が大規模なDNA断片化をもたらします。^[22]この形態の細胞死を他の細胞死シグナル伝達カスケード^[23]と区別するために、PARとギリシャの死の神タナトスにちなんでパルタナトスと名付けられました。^[24] PARを分解する酵素、ポリ（ADP-リボース）グリコヒドロラーゼは、パルタナトの内因性の負の調節因子であるだけでなく、細胞の生存に必要です。^[25] 神経毒性を防ぐ細胞シグナルを見つけるための遺伝子スクリーニングで、彼女のチームは、パルタナトスの内因性阻害剤であるIduna（RNF146）を発見しました。これは、クラス初のPAR依存性E3リガーゼです。^{[26] [27]}同じスクリーニングで、ノッチの脱グリコシル化を介してノッチシグナル伝達の重要な阻害剤であるBotchが発見されました。これは、ゴルジ体レベルでのノッチの細胞内処理を防ぎ、神経細胞の発達と生存に重要な役割を果たします。^{[28] [29]}彼らはまた、グルタミン酸（AMPA）受容体の輸送を制御するAAA + ATPaseであるThoraseを発見し、Thoraseがシナプス可塑性、学習、記憶の重要な調節因子であることを発見しました。^[30] 統合失調症患者ではThoraseの遺伝子変異が発見された。マウスにおけるこれらの変異の発現は行動障害を引き起こし、AMPA拮抗薬パランペナルで正常化された。^[31] Thoraseの変異は機能獲得または機能喪失につながり、小児の致命的な発達障害を引き起こす。^{[32] [33]}

パーキンソン病のまれな家族性症例の原因となる遺伝子変異の発見を受けて、研究チームはこれらのタンパク質の生物学的および病理学的作用を調査した。彼らは、パーキンがE3リガーゼであり、パーキンの遺伝子変異を持つ患者では不活性であること、^{[34]また、S-ニトロシル化[35]}およびc-Ablチロシンリン酸化^[36]によるタンパク質修飾のために散発性パーキンソン病でも不活性であることを発見し、これが病原性標的であるPARISおよびAIMP2の発見につながった。^[37] PARISは、ミトコンドリアの品質管理、ひいては細胞生存に不可欠な機構を制御している。^[38]驚くべきことに、AIMP2はPARPと直接相互作用し、パルタナトスを活性化する。^[39]臨床で使用されているPARP阻害剤があるため、この発見はパーキンソン病の治療のための新しい治療標的となる可能性がある。彼らは、パーキンソン病で機能不全に陥っているDJ-1が非定型ペルオキシドキシン様ペルオキシダーゼであり、PDでその機能喪失がミトコンドリア機能不全につながることを発見しました。^[40] ドーソン夫妻は、LRRK2の変異がそのキナーゼ活性を高めることを発見しました^{[41] [42]}そしてLRRK2キナーゼ活性の阻害はパーキンソン病モデルにおいて保護的であることも発見しました。^[43] LRRK2キナーゼ活性の増加は、リボソームタンパク質s15のリン酸化を介してタンパク質翻訳の増強をもたらします。^[44] 翻訳の変化によるプロテオームのこの変化を理解することは、パーキンソン病の発症の根底にある可能性のある重要なタンパク質の発現の変化に関する新たな洞察を可能にします。ArfGAPはLRRK2のGTPase活性を調節し、彼らはArfGAPとLRRK2が互いの活動を調節してニューロンの生存率を決定することを発見しました。^[45]彼らの研究室はまた、病的なα-シヌクレインがリンパ球活性化遺伝子3（LAG3）との結合を介して神経系に広がることを発見した。^[46] 彼らは、グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP1R）アゴニストであるNLY01が、ミクログリアの阻害と休止期アストロサイトの活性化A1アストロサイトへの変換の防止を介して、パーキンソン病における病的なα-シヌクレインによって誘発される神経炎症性損傷を防ぐことを発見した。^[47] 彼らの研究は、PDの病因の理解に重要な洞察を提供し続け、パーキンソン病患者を治療するための新しい治療法の機会を特定しています。ヴァリナ・ドーソンは400を超える論文を発表しており、H指数は129です。^[48]

• デブレツェン分子医学賞（2019年）^[49]
• 中国長沙市中南大学湘雅病院名誉教授^[50]
• ダニアル・ネイサンズ・イノベーター賞
• トムソン・ロイターの高引用研究者および世界で最も影響力のある人物、
• アメリカ心臓協会（FAHA）フェローに選出
• アメリカ科学振興協会フェローに選出
• アメリカ神経学会フェローに選出
• ジャビッツ神経科学研究者賞
• トーマス・ジェファーソン大学ポッター講演会
• 臨床神経科学の最前線 アメリカ神経学会