フロリダ州の国道221号線(US 221)は、南北に走るアメリカ合衆国の幹線道路です。ペリーから北西に40マイル(64km )にわたって、テイラー郡、マディソン郡、ジェファーソン郡を通り、ジョージア州境まで続いています。このルート全体は、フロリダ州運輸局(FDOT)によって、標識のない州道55号線の北部区間として登録されています。グリーンビルでは、国道90号線と短い区間重複しています。
USルート221は、ペリー市内のCR 361Aの北端にあるUS 19-98 - ALT 27との交差点から北に向かって走り始めます。USトラックルート221もこの交差点から始まりますが、US 19-98-ALT 27に沿って走ります。CR 335の終点の北では、 US 27との交差点で道路が2車線に狭まり、トラック迂回路のもう1つの区間が含まれます。US 27の北では、ルート221はスプリングクリークにかかる橋を渡り、ジョージア・アンド・フロリダ鉄道が所有する鉄道線路との平面交差を2箇所通過します。この線路は、さらに北にあるジョージア・サザン・アンド・フロリダ鉄道の支線につながっています。近くでは、かつてのライブオーク・ペリー・アンド・ガルフ鉄道の駅とペリー市庁舎を通過し、そこから数ブロック北に進むと、郡道356(アッシュストリート)との交差点のすぐ南にあるピンプルクリークにかかる別の橋を渡ります。市境の北側にある交差点には、郡道359A号線(国道221号線の北端でもある)や、さらにその先の郡道361号線などがあります。前述のG&F鉄道線は国道221号線の西側で合流しますが、テイラー郡全体で国道221号線と並行して走っており、シェイディ・グローブで郡道 14号線(州道 14号線の延長)に近づく際も同様です。
US 221とG&F鉄道線はテイラー郡とマディソン郡の境界線を越える際も並行して走り続け、CR 360 (モーズリー・ホール・ロード)の西端に近づくまで、ほとんどは重要でない地方道や私道と交差するだけです。オープン・サンズ・ループという名の地方道がUS 221の両端で終点となりますが、この道路は鉄道線から離れ、この道路の北端のすぐ南で北東にカーブします。旧州道158号線の西端の北では、道路は再び北に向きを変え、州間高速道路10号線とのインターチェンジ(出口241)の手前で分離帯のある高速道路になります。このインターチェンジの北で分離帯のある高速道路は終わり、道路はフロリダ・パンハンドル中央部の森林地帯を縫うように走り続けます。

グリーンビル町境に入る直前、US 21 は郡道 150と交差します。US 221 は、2005 年までアムトラックのシルバー メテオが使用していた旧シーボード エア ライン鉄道の線路を横断します。旧 SAL 貨物駅は、鉄道の踏切のすぐ東にあります。道路が歴史的なビショップ アンドリュース ホテルに近づくと、US 221 は西に曲がり、 US 90に入ります。US 90-221 は一緒に地元の産業施設と、レイ チャールズの記念碑がある地元の公園、ハフィー ヘイズ パークを通過します。ルートは、レゲット ストリートの東側でペリー郡とテイラー郡で隣接していた G&F 鉄道の線路を横断し、1 ブロック先で US 221 は最終的に US 90 を離れ、本来の方向である北に向かいます。町境の外には、郡道 140 (オールド イクイップメント ロード) の南端という形で、もう 1 つの中程度の交差点があります。そこから北へ。 CR 140に再び遭遇するが、CR 150付近の墓地に向かう東方向へ向かう道路を横断する。
マディソン郡とジェファーソン郡の境界線を越えると、国道221号線はマディソン郡の最西端の国道から、ジェファーソン郡の最東端の国道へと変わります。ただし、郡内で主要な自治体と呼べるコミュニティはアッシュビルのみで、郡内の主要道路は郡道146号線の東端のみです。ただし、マディソン郡にまたがるアッシュビル・ハイウェイの東端は含まれません。アッシュビルの北にある私道との最後の交差点を過ぎると、国道 221号線はついにジョージア州境を越え、そこからジョージア州道76号線へと続きます。一方、州道55号線はここで終点となります。
フロリダ州の国道221号線に関するメディア資料は、ウィキメディア・コモンズで閲覧できます。