チロシンアミノトランスフェラーゼ

チロシンアミノトランスフェラーゼ（またはチロシントランスアミナーゼ）は肝臓に存在する酵素で、チロシンを4-ヒドロキシフェニルピルビン酸に変換する反応を触媒する。^{[ 6 ]}

L-チロシン+ 2-オキソグルタル酸${\displaystyle \rightleftharpoons }$4-ヒドロキシフェニルピルビン酸+ L-グルタミン酸

ヒトでは、チロシンアミノトランスフェラーゼタンパク質はTAT遺伝子によってコードされている。^{[ 7 ]} ヒトにおけるこの酵素の欠乏は、 II型チロシン血症として知られる状態を引き起こす可能性があり、これはチロシンがアミノトランスフェラーゼ反応を受けて4-ヒドロキシフェニルピルビン酸を形成できない結果、チロシンが過剰になる状態である。^{[ 8 ]}

チロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）は、ピリドキサールリン酸（PLP）依存性酵素であり、アミノ酸チロシンの分解における最初の律速段階を触媒し、そのアミノ基をα-ケトグルタル酸に転移​​させて4-ヒドロキシフェニルピルビン酸とグルタミン酸を生成します。^{[ 9 ]}この反応は、生成物がクエン酸回路に供給されるため、チロシン異化とエネルギー産生に不可欠です。^{[ 10 ]} TATは主に肝臓で発現していますが、他の組織にも存在し、チロシンをフェニルアラニンなどの他の芳香族アミノ酸よりも優先する狭い基質特異性を維持しています。^{[ 9 ]}構造的には、TATは中心触媒コアと、酵素機能に重要なPLP結合部位を含んでいます。^{[ 11 ]}

チロシンアミノトランスフェラーゼは、2 つの同一のサブユニットから構成される二量体酵素であり、各サブユニットは中央の触媒コアと、アミノ末端領域とカルボキシル末端領域の両方によって形成されるより小さなドメインを含んでいます。^{[ 11 ]}この酵素の活性部位には、トランスアミナーゼ活性に不可欠なピリドキサールリン酸（PLP）補因子とシッフ塩基を形成するリジン残基（ヒトでは Lys280）があります。^{[ 11 ]}結晶学を含む構造研究により、PLP補因子は非極性アミノ酸側鎖との相互作用と水素結合によって活性部位内で安定化され、基質の正確な位置決めと触媒作用を促進することが明らかになっています。^{[ 13 ]}さらに、カルボキシル末端には、PEST 配列に似た親水性のグルタミン酸に富むセグメントが含まれており、これが酵素の急速な分解速度に寄与している可能性があります。^{[ 11 ]}チロシンアミノトランスフェラーゼの全体的な構造はアミノトランスフェラーゼスーパーファミリーと一致しており、機能と基質特異性に重要な保存残基を共有している。^{[ 11 ]}

チロシンアミノトランスフェラーゼ酵素によって触媒される化学反応に関与する3つの主要分子の構造を以下に示します。アミノ酸チロシン（左）、補欠分子族ピリドキサールリン酸（右）、および生成物である4-ヒドロキシフェニルピルビン酸（中央）。

二量体タンパク質の両側には、チロシンアミノトランスフェラーゼ分子のLys280残基に結合したピリドキサールリン酸（PLP）が含まれています。チロシンのアミノ基がLys280に結合したイミンのα炭素を攻撃し、四面体複合体を形成してLYS-ENZを切り離します。このプロセスは、PLPに結合したイミン基を交換する作用によってトランスイミネーションとして知られています。新しく形成されたPLP-TYR分子は、次に塩基によって攻撃されます。

機構における塩基の候補としては、PLPから押し出されたばかりのLys280が考えられ、これはPLP-TYR分子の新たに形成されたアミノ基を隔離する。アスパラギン酸トランスアミナーゼの同様の機構では、PLPに最初にイミンを形成するリジンが、後にトランスイミン化でチロシンを攻撃する塩基として作用する。プロトンの喪失によって残された電子は下に移動し、イミンに新しい二重結合を形成する。これにより、既に二重結合している電子がPLPを通って押し出され、分子の6員環の正に帯電した窒素上に孤立電子対として残る。水はPLP-TYRのイミンのα炭素を攻撃し、アシル置換によってPLPの窒素を蹴り飛ばし、ピリドキサミンリン酸（PMP）と4-ヒドロキシフェニルピルビン酸を形成する。

PMPは、そのアミン基をα-ケトグルタル酸に転移​​させることでPLPに再生され、アルデヒド官能基が再生される。続いて、Lys280残基との別の置換反応により、酵素とのイミン結合が再形成され、ENZ-PLPが形成される。

TAT活性の欠乏は、血中チロシン濃度の上昇と角膜炎、皮膚病変、神経障害などの症状を特徴とする代謝性疾患であるチロシン血症II型を引き起こします。^{[ 14 ]}

チロシン血症は、チロシンアミノトランスフェラーゼに関連する最も一般的な代謝疾患です。この疾患は、肝臓のチロシンアミノトランスフェラーゼの欠乏によって引き起こされます。^{[ 15 ]}チロシン血症II型（リヒナー・ハンハルト症候群、RHS）は、角膜炎、掌蹠角化症、精神遅滞、および血中チロシン濃度の上昇を特徴とする常染色体劣性遺伝疾患です。^{[ 15 ]} チロシン血症II型患者の角膜炎は、角膜へのチロシン結晶の沈着によって引き起こされ、角膜の炎症を引き起こします。^{[ 16 ]} TAT遺伝子はヒト染色体16q22-24に位置し、12個のエクソンを含む10.9キロベース（kb）にわたって広がっており、その3.0 kbのmRNAは50.4 kDaの454アミノ酸タンパク質をコードしています。^{[ 17 ]} 12種類の異なるTAT遺伝子変異が報告されている。^{[ 17 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ
• PDBe-KBは、ヒトチロシンアミノトランスフェラーゼのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。