逆合成分析

逆合成分析は、有機合成の計画における問題を解決するための技術です。これは、試薬との潜在的な反応性/相互作用に関係なく、ターゲット分子をより単純な前駆体構造に変換することによって達成されます。各前駆体材料は同じ方法を使用して検査されます。この手順は、単純な構造または市販の構造に達するまで繰り返されます。これらのより単純な/市販の化合物を使用して、ターゲット分子の合成を形成できます。EJ Corey は、彼の著書「化学合成の論理」でこの概念を形式化しました。^[1]^[2]^[3]

逆合成分析の威力は、合成の設計において明らかになります。逆合成分析の目的は、構造の単純化です。多くの場合、合成には複数の合成経路が考えられます。逆合成は、さまざまな合成経路を発見し、それらを論理的かつ直接的に比較するのに適しています。^[4]分析の各段階でデータベースを参照して、成分がすでに文献に存在するかどうかを判断することができます。その場合、その化合物をさらに調査する必要はありません。その化合物が存在する場合、それは合成に到達するために開発されるさらなるステップの出発点となり得ます。

定義

切断: 結合を切断して 2 つ (またはそれ以上) のシントンを形成する逆合成ステップ。
レトロン: 特定の変換を可能にする最小限の分子サブ構造。
逆合成木: 単一のターゲットの可能な逆合成のいくつか（またはすべて）の有向非巡回グラフ。
シンソン: 対象分子から派生した、合成の形成を助ける化合物のフラグメント。シントンとそれに対応する市販の合成同等物を以下に示します。

ターゲット: 望ましい最終化合物。
変身: 合成反応の逆。単一の生成物から出発物質を形成すること。

例

以下はフェニル酢酸の逆合成分析です。

合成を計画する際に、2 つのシントンが特定されます。求核性の「-COOH」基と求電子性の「PhCH ₂⁺」基です。両方のシントンは記述どおりには存在しません。シントンに対応する合成同等物が反応して、目的の生成物が生成されます。この場合、シアン化物アニオンは^- COOH シントンの合成同等物であり、ベンジルブロマイドはベンジルシントンの合成同等物です。

逆合成分析によって決定されたフェニル酢酸の合成は次のようになります。

PhCH ₂ Br + NaCN → PhCH ₂ CN + NaBr

PhCH ₂ CN + 2 H ₂ O → PhCH ₂ COOH + NH ₃

実際、フェニル酢酸はベンジルシアニドから合成されており^[5]、それ自体はベンジルブロミドとシアン化ナトリウムの類似の反応によって製造されている^[6]。

戦略

機能グループ戦略

官能基を操作することで、分子の複雑さを大幅に軽減することができます。

立体化学戦略

多くの化学ターゲットには、明確な立体化学的要件があります。立体化学変換 (クライゼン転位や光延反応など) により、必要なキラリティーを除去または移動して、ターゲットを簡素化できます。

構造目標戦略

望ましい中間体に向けて合成を誘導すると、分析の焦点を大幅に絞り込むことができます。これにより、双方向の検索手法が可能になります。

変革に基づく戦略

逆合成分析に変換を適用すると、分子の複雑性を大幅に削減できます。残念ながら、複雑な分子には強力な変換ベースのレトロンはほとんど存在せず、その存在を確立するには追加の合成手順が必要になることがよくあります。

トポロジカル戦略

1 つ以上の重要な結合切断の特定により、重要な部分構造の特定につながる可能性があります。また、重要な構造を特定するための再配置変換を特定することが困難になる場合があります。

リング構造を維持する切断が推奨されます。
7 個を超えるメンバーのリングを作成する切断は推奨されません。
切断には創造性が伴います。

参照

参考文献

^ EJ Corey、XM. Cheng (1995)。化学合成の論理。ニューヨーク：Wiley。ISBN 978-0-471-11594-6。
^ EJ Corey (1988). 「逆合成の考え方 - 基本と例」. Chem. Soc. Rev. 17 : 111–133. doi :10.1039/CS9881700111.
^ EJ Corey (1991). 「化学合成の論理：複雑な炭素分子の多段階合成（ノーベル賞受賞講演）」（再版） Angewandte Chemie International Edition（英語版）30 (5): 455–465. doi :10.1002/anie.199104553.
^ James Law 他：「ルートデザイナー: 自動逆合成ルール生成を利用した逆合成分析ツール」、Journal of Chemical Information and Modelling (ACS JCIM) 発行日 (Web): 2009 年 2 月 6 日、doi :10.1021/ci800228y、http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci800228y
^ ウィルヘルム・ヴェナー (1963) 「フェニルアセトアミド」有機合成;全集第4巻760頁。
^ ロジャー・アダムス、AF タール (1941)。「ベンジルシアニド」有機合成{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク);全集第1巻、107ページ。

外部リンク

分子・生体分子情報学センター
ARChem Route Designer に関するプレゼンテーション、ACS、フィラデルフィア、2008 年 9 月。ARChem の詳細については、SimBioSysページを参照してください。
Manifold、PostEra が開発した学術ユーザー向けに無料で利用できるソフトウェア
逆合成計画ツール: InfoChem の ICSynth
Spaya、Iktosが提案する無料で利用できるソフトウェア

[1] EJ Corey、XM. Cheng (1995)。化学合成の論理。ニューヨーク：Wiley。ISBN 978-0-471-11594-6。

[2] EJ Corey (1988). 「逆合成の考え方 - 基本と例」. Chem. Soc. Rev. 17 : 111–133. doi :10.1039/CS9881700111.

[3] EJ Corey (1991). 「化学合成の論理：複雑な炭素分子の多段階合成（ノーベル賞受賞講演）」（再版） Angewandte Chemie International Edition（英語版）30 (5): 455–465. doi :10.1002/anie.199104553.

[4] James Law 他：「ルートデザイナー: 自動逆合成ルール生成を利用した逆合成分析ツール」、Journal of Chemical Information and Modelling (ACS JCIM) 発行日 (Web): 2009 年 2 月 6 日、doi :10.1021/ci800228y、http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci800228y

[5] ウィルヘルム・ヴェナー (1963) 「フェニルアセトアミド」有機合成;全集第4巻760頁。

[6] ロジャー・アダムス、AF タール (1941)。「ベンジルシアニド」有機合成{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク);全集第1巻、107ページ。