総和定理（生化学）

代謝制御解析では、さまざまな定理が発見され、文献で議論されてきました。^{[1] [2] [3] [4]}最もよく知られているのは、フラックスと濃度制御係数の合計関係です。これらの定理は、生化学ネットワークの化学量論的構造と質量保存特性の結果です。^{[5] [6]}たとえば、電気システムや経済システムでは同等の定理は見つかっていません。

フラックスと濃度制御係数の合計は、1970年代初頭から1960年代後半にかけて、 Kacser/Burnsグループ^[7]とHeinrich/Rapoportグループ^{[8]によって独立して発見されました。}

酵素濃度を使用して制御係数を定義すると、総和定理は次のように記述されます。

${\displaystyle \sum _{i}C_{e_{i}}^{J}=1}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{e_{i}}^{s}=0}$

しかし、これらの定理は、反応速度が酵素濃度に比例するという仮定に依存しています。定理を記述する別の方法は、局所速度に関して定義される制御係数を使用することです。これにより、速度が酵素濃度の変化にどのように反応するかは無関係になります。

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{J}=1}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{s}=0}$

もともとは酵素触媒反応の単純な直線鎖のために導かれたが、フィードバック制御を伴う複雑な制御を伴う経路を含むあらゆる構造の経路に定理が適用されることが明らかになった。^{[9] [10]}

和定理を導く方法はいくつかある。1つは線形代数と微積分の組み合わせを用いた解析的かつ厳密な方法である。^[11]もう1つはそれほど厳密ではないが、より操作的で直感的な方法である。ここでは後者の導出法を示す。

次の 2 段階の経路を検討してください。

${\displaystyle {\text{X}}_{o}{\stackrel {v_{1}}{\longrightarrow }}{\text{S}}{\stackrel {v_{2}}{\longrightarrow }}{ \text{X}}_{1}}$

ここで、 および はシステムが定常状態を達成できるように固定された種です。 ${\displaystyle X_{o}}$${\displaystyle X_{1}}$

経路が定常状態にあるとして、最初のステップ を触媒する酵素 の濃度をだけ増加させることを想像してください。この効果は、S とフラックス J の定常状態レベルを増加させることです。ここで、S の変化が定常状態での元の値に戻るように のレベルをだけ増加させます。${\displaystyle e_{1}}$${\displaystyle v_{1}}$${\displaystyle \delta e_{1}}$${\displaystyle e_{2}}$${\displaystyle \delta e_{2}}$

これら 2 つの変更の純粋な効果は、定義により、次のようになります。 ${\displaystyle \delta s=0}$

この思考実験を考察する方法は 2 つあります。システムの観点からと、局所的な変化の観点からです。システムの場合、2 つの制御係数項を追加することで、フラックスまたは種の濃度の全体的な変化を計算できます。

${\displaystyle {\frac {\delta J}{J}}=C_{e_{1}}^{J}{\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}+C_{e_{ 2}}^{J}{\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}}$

${\displaystyle {\frac {\delta s}{s}}=C_{e_{1}}^{s}{\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}+C_{e_{ 2}}^{s}{\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}=0}$

また、各反応ステップで局所的に何が起こっているかを見ることもできます。これには のと の の2 つのステップがあります。思考実験により が保証されるため、局所的な方程式は非常に単純です。 ${\displaystyle v_{1}}$${\displaystyle v_{2}}$${\displaystyle \delta s=0}$

${\displaystyle {\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}=\varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}{\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}}$

${\displaystyle {\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}=\varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}{\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}}$

ここで、項は弾性です。しかし、酵素の弾性は1に等しいので、これらは次のように簡約されます。 ${\displaystyle \varepsilon }$

${\displaystyle {\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}={\frac {\delta e_{1}}{e_{1}}}}$

${\displaystyle {\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}={\frac {\delta e_{2}}{e_{2}}}}$

経路は定常状態では線形であるため、これらの式をシステム方程式に代入すると次の式が得られます。 ${\displaystyle v_{1}=v_{2}=J}$

${\displaystyle {\frac {\delta J}{J}}=C_{e_{1}}^{J}{\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}+C_{e_{2}}^{J}{\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}}$

${\displaystyle {\frac {\delta s}{s}}=C_{e_{1}}^{s}{\frac {\delta v_{1}}{v_{1}}}+C_{e_{2}}^{s}{\frac {\delta v_{2}}{v_{2}}}=0}$

定常状態では、 との変化は同じでなければならないことに注意してください。 したがって、 です。${\displaystyle v_{1}}$${\displaystyle v_{2}}$${\displaystyle \delta v_{1}/v_{1}=\delta v_{2}/v_{2}}$

を設定すると、上記の式を次のように書き直すことができます。 ${\displaystyle \alpha =\delta J/J=\delta v_{1}/v_{1}=\delta v_{2}/v_{2}}$

${\displaystyle \alpha =C_{e_{1}}^{J}\alpha +C_{e_{2}}^{J}\alpha =\alpha (C_{e_{1}}^{J}+C_{e_{2}}^{J})}$

${\displaystyle 0=C_{e_{1}}^{s}\alpha +C_{e_{2}}^{s}\alpha =\alpha (C_{e_{1}}^{s}+C_{e_{2}}^{s})}$

となるので、 の消去を通じて次の結論が導かれます。 ${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle \alpha \neq 0}$

${\displaystyle 1=C_{e_{1}}^{J}+C_{e_{2}}^{J}}$

${\displaystyle 0=C_{e_{1}}^{s}+C_{e_{2}}^{s}}$

総和定理はさまざまな方法で解釈できます。1 つ目は、酵素が定常状態のフラックスと濃度に与える影響は、必ずしも 1 つの場所に集中しているわけではないということです。過去には、経路の制御は、マスター反応または律速段階と呼ばれる 1 つのポイントだけにあると考えられていました。総和定理は、必ずしもそうである必要はないことを示唆しています。

フラックス総和定理はまた、経路内にフラックス制御の総量が存在することを示唆しており、あるステップが制御を獲得すると、別のステップはほとんど制御を失うことになります。

フラックス制御は共有されていますが、これは制御が均等に分散されていることを意味するものではありません。大規模ネットワークの場合、フラックス総和定理によれば、平均フラックス制御は に等しくなり、これは小さな数です。生物細胞が遺伝子発現の変化を介して経路をある程度制御するには、少数のサイトでフラックス制御をある程度集中させる必要があります。たとえば、哺乳類の癌細胞株では、フラックス制御がグルコース輸入、ヘキソキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、および乳酸輸出の4つのサイトに集中していることが示されています^[12]。 ${\displaystyle 1/n}$

さらに、Kacserと Burns ^[13]は、フラックスと酵素の関係はやや双曲線的であり、ほとんどの酵素では、酵素活性の野生型の二倍体レベルは、曲線が変化の影響をほとんど受けない点に達するところで発生するため、野生型のヘテロ接合体とヌル変異体は酵素活性が半分になるため、顕著に減少したフラックスは示さないと示唆した。したがって、代謝経路のシステム特性により、野生型は優性で、変異体は劣性であるように見える。この考えはもともと Sewall Wright ^{[14] [15]}によって提案されたが、代謝制御分析の発展により、より健全な理論的基盤が築かれた。特にフラックス総和定理は、大規模システムのフラックス総和定理と一致する。すべての優性特性をこのように説明できるわけではないが、少なくとも代謝レベルでは優性を説明するものである。^[16]

フラックスの総和定理とは対照的に、濃度の総和定理は合計がゼロになります。この意味は、ある酵素は特定の代謝産物を増加させますが、他の酵素は、合計がゼロになるために同じ代謝産物を減少させる必要があるということです。これは、酵素反応の直線的な連鎖で特に顕著で、経路の中央に代謝産物がある場合、代謝産物の上流にある酵素の発現が増加すると、代謝産物の濃度が増加します。対照的に、代謝産物の下流にある酵素の発現が増加すると、特定の代謝産物の濃度が減少します。^[17]

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