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「鎌状赤血球貧血、分子疾患」は、ライナス・ポーリング、ハーヴェイ・A・イタノ、シーモア・J・シンガー、アイバート・C・ウェルズによる1949年の科学論文で、鎌状赤血球貧血が遺伝性疾患であり、罹患者の血液中に異なる形態の金属タンパク質ヘモグロビンが存在することを明らかにした。1949年11月25日号のサイエンス誌に掲載されたこの論文は、健常者と鎌状赤血球貧血患者のヘモグロビンの電気泳動移動度の違いを報告しており、鎌状赤血球形質を持つ人は両方のタイプのヘモグロビンが混在している。この論文は、電気泳動移動度の違いはおそらくヘモグロビンのタンパク質部分におけるイオン化可能なアミノ酸残基の数の違いによるものであり（これは1956年にヴァーノン・イングラムによって確認された）、この分子構造の変化が鎌状化プロセスに関与していると示唆している。また、この研究は、ジェームズ・V・ニールによる同時期の系譜学的研究と一致して、この疾患の遺伝的基盤についても報告している。鎌状赤血球貧血の患者は疾患遺伝子のホモ接合体であり、ヘテロ接合体の患者は通常無症状の鎌状赤血球形質を示す。[ 1 ]
この論文は「分子疾患」という概念を導入し、分子医学の発展に大きな推進力となったと考えられている。この論文は、遺伝子が酵素の存在または非存在（遺伝学が1940年代初頭に示したように）だけでなく、タンパク質分子の特定の構造も制御していることを確立するのに役立った。[ 2 ] また、物理科学の機器や方法を生物学に応用しようとするポーリングらの努力における重要な勝利でもあり、ポーリングはこの論文を利用してそのような研究を促進し、資金を集めた。[ 3 ]
ライナス・ポーリングは、カリフォルニア工科大学（ウォーレン・ウィーバーがロックフェラー財団の助成金を通じて「分子生物学」と呼ぶものを推進しようとした主要な拠点）の著名な物理化学者でした。1930年代半ば、ポーリングはヘモグロビンの物理的および化学的性質に注目しました。1946年、彼は大学院生のハーベイ・イタノ（以前は医師としての訓練を受けていた）に、鎌状赤血球症を説明できる可能性のあるヘモグロビンの違いを見つけるという課題を与えました。イタノは、カリフォルニア工科大学で利用可能な高度な機器にもかかわらず、サイズ、重量、または酸塩基滴定に違いを見つけることができなかった後、酸素が鎌状化プロセスを阻害し、さまざまな還元剤がそれを促進することを発見しました。これが、ポーリングとイタノによるこの病気に関する最初の論文の基礎となりました。イタノはまた、鎌状赤血球ヘモグロビンのグロビン部分に、ほとんど検出できないほどの電荷の違いがあることも発見しました。[ 4 ]
この電気的差異を正確に測定するために、ポーリングは1948年初頭にイギリスでの客員講師に就任する前に、大学院生のジョン・シンガーをイタノと別の医学研究者であるアイバート・C・ウェルズと共同研究するよう命じた。ポーリングの3人の研究者は、「ティセリウス装置」を用いて自由境界電気泳動を行い、鎌状赤血球ヘモグロビン分子は正常ヘモグロビンよりも約3つ多くの正電荷を持っていると推定することができた。[ 3 ] [ 4 ] また、鎌状赤血球形質を持つ人の血液は、正常ヘモグロビンが60％、鎌状赤血球ヘモグロビンが40％の混合物であると推定した。[ 1 ] プロジェクトの終盤近く、彼らは遺伝学者ジェームズ・V・ニールによる同様の研究結果を知った。ニールは従来の遺伝学的手法でこの疾患の遺伝パターンを実証しており、ニールの研究とポーリングの研究グループの研究はどちらも同じ号のサイエンス誌に掲載された。[ 3 ]
1949年の論文発表後、イタノはポーリング研究所を離れ、ニールと共同研究を行った。その後数年間、イタノとニールは電気泳動を用いて、他の疾患に関連するものを含む、数多くのヒトヘモグロビン変異体を同定した。カリフォルニア工科大学では、正常ヘモグロビンと鎌状赤血球ヘモグロビンのアミノ酸組成を比較した結果、化学組成にいくつかの違いがあることが示されたが、電気泳動分離を可能にした電荷の違いは説明できなかった。この違いの原因は、1956年と1957年にヴァーノン・イングラムがタンパク質フィンガープリンティング（電気泳動とクロマトグラフィーの組み合わせ）を用いて、正常ヘモグロビンと鎌状赤血球ヘモグロビンの重要な違いは、タンパク質の1つの鎖における1つの違い、すなわち、正常ヘモグロビンのグルタミン酸残基が鎌状赤血球ヘモグロビンのバリン残基に置き換わっていることを示したことで特定された。 [ 5 ]
1949年の論文で提唱された分子疾患の概念は、ライナス・ポーリングの進化論の基礎ともなった。1960年代には、鎌状赤血球形質がマラリアに対する抵抗力を与えることが示され、この遺伝子が正と負の両方の効果を持ち、ヘテロ接合体優位性を示すことが明らかになったため、ポーリングは分子疾患こそが進化の変化の基盤であると示唆した。[ 6 ] 彼はまた、遺伝性疾患を持って生まれる子供の数を減らすために、鎌状赤血球形質やその他の分子疾患遺伝子を持つすべての人に印をつけるなどの優生政策を提唱した。 [ 7 ]