シDNA

シグナル干渉DNA（siDNA ）は、長さが8～64塩基対の短い修飾二本鎖DNA分子の一種です。 ^{[1] siDNA分子は、複数の修復経路を妨害することで}DNA修復活動を阻害することができます。これらの分子は、DNA切断を模倣し、放射線や遺伝毒性物質によって染色体に誘発されたDNA損傷の認識と修復を妨害することで作用することが知られています。

Dbait は、生体内で二本鎖 DNA 切断 (DSB) のシグナル伝達を模倣することが示されている特定の siDNA 分子です。現在、Dbait は検討されている唯一のタイプの siDNA 分子です。

Dbaitが主導する siDNA ファミリーは、分子内二重らせんを形成する32 塩基対のデオキシリボヌクレオチドで構成され、 DNA 二本鎖切断の損傷を模倣します。ゲノムで二本鎖切断が発生した場合、細胞は最も一般的には非相同末端結合 (NHEJ) を介して損傷セグメントを修復します。NHEJ は、相同鎖をテンプレートとして使用せずに損傷セグメントを連結するものであり、フレームシフト変異や細胞分裂サイクルの適切な停止の失敗につながる可能性があり、細胞の癌化につながる可能性があります。Dbait は主に NHEJ 経路を標的として機能し、細胞は siDNA 分子の存在を二本鎖切断 (DSB) として検出します。Dbait は、NHEJ を介したゲノム修復に関与するシグナル伝達酵素のベイト活性化を引き起こし、適切な細胞応答を開始します。 Dbaitは、まずKuタンパク質複合体に結合し、DNA-PK（DNA依存性タンパク質キナーゼ）やPARP（ポリアデニルリボースポリメラーゼ）などのNHEJ開始因子のリン酸化を引き起こします。 ^[2] Dbaitを介したDNA-PKの過剰活性化は、NHEJシグナル伝達カスケード内の多数のシグナル伝達タンパク質の活性を引き起こします。DNA-PKの過剰活性化は、すべてのクロマチンの中でヒストンH2AXの核全体のリン酸化を誘導します。H2AXのリン酸化は、二本鎖切断修復タンパク質がDNA二本鎖切断時に選択的にDNA修復複合体を形成できるようにするシグナルです。^[3] Dbait依存性のH2AXの非特異的リン酸化は、二本鎖切断の認識と修復の効率を低下させます。^{[4] [5]}

ほとんどの抗がん療法は、DNA損傷を誘発することによって作用します（化学療法および放射線療法）。DNA切断は細胞にとって最も致命的な損傷であり、二重鎖切断は染色体断片全体の損失につながる可能性があり、修復されない場合、1つの二重鎖切断でさえ細胞死につながるのに十分です。Dbaitは、黒色腫、 ^[6]、神経膠腫^{[7] 、大腸がん[8]などの複数}の生体内実験モデルで放射線療法および/または化学療法で実証されているように、DNA損傷剤の有効性を高めます。

臨床候補薬DT01と放射線療法 の相乗効果に関する前臨床概念実証により、黒色腫の転移を患う患者を対象に、放射線療法と組み合わせた局所DT01投与の忍容性と有効性を評価する初のヒト第I相試験が実施されました。2016年5月に有望な結果^[9]が発表されました。