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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１０５Ｈ１５６Ｎ２８Ｏ３４Ｓ５ |
| モル質量 | 2 514 .86 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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サラフォトキシン（SRTX）は、 Atractaspis engaddensisの毒液に含まれる毒素群であり、臨床試験では急性ジアルジア症と診断された患者に類似した症状を引き起こす。[1]語源はヘブライ語でヘビの名前「שרף עין גדי」に由来し、「サラフ・アイン・ゲディ」（アイン・ゲディの蛇を意味する）と発音される。[2]エンドセリン（ET）とともに、強力な血管収縮性アイソペプチドの同質ファミリーを形成する。その中には、SRTX-a、SRTX-b、SRTX-cと名付けられるわずかに異なる物質がいくつかあり、これらはもともとA. engaddensisに由来していた。それぞれ21個のアミノ酸残基を含み、2つの鎖間システイン結合（ジスルフィド結合）と長い疎水性テールを持つ定義された三次構造に自発的に折り畳まれます。[3]他の化合物もありますが、それらのほとんどは前述のものの誘導体です。エンドセリンとサラフォトキシンファミリーの主な違いはペプチドのN末端にあり、それらすべてのC末端はほぼ同じです。[4]
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 110 H 159 N 27 O 34 S 5 |
| モル質量 | 2 563 .94 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| ケムスパイダー |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 103 H 147 N 27 O 37 S 5 |
| モル質量 | 2 515 .76 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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歴史
1970年代にA. engaddensisによる中毒の臨床症状が初めて記述された後、その毒の心臓毒性効果が1984年に発表されました。 [5]エンドセリンの発見と構造が初めて報告されてから数か月後の1988年、[6]最初のサラフォトキシンであるSRTX-a、SRTX-b、およびSRTX-cの配列が発表されました。[2]エンドセリンの構造との類似性から、両グループを比較し、被験者における関連した活性を証明する実験が刺激され、結果はわずか1年後に発表されました。[4]
同年（1989年）には、SRTX-bの合成について記述した論文が発表され、合成された化合物の血管収縮活性の分析が行われた。SRTX-bとET-1/ET-3は同じ結合部位を共有しているが、その効率は異なることが証明された。[7]
合成
SRTXは毒液中に豊富に存在するが、ETは哺乳類中に低濃度で存在する。[8]
ETとSRTXはどちらも、生体内でタンパク質分解により大きな前駆体から切断されて生成されます。また、固相ペプチド合成によって生成され、システインのジスルフィド結合が適切に組み合わさった天然の三次構造に、生体外で高収率で自発的に折り畳まれます。[9]
SRTX の完全な cDNA 配列は 1948 塩基対 (bp) から成り、543 アミノ酸のプレプロポリペプチドをコードしています。これは翻訳を開始するメチオニンで始まり、シグナル配列の特徴である疎水性ペプチドが続きます。アミノ酸配列は 39 アミノ酸残基の配列 1 つとそれに続く 40 残基の配列 11 つで構成され、各配列には 19 個のスペーサーアミノ酸に続く SRTX 配列が 1 つ含まれています。SRTX-c アイソフォームは毒液中に最も多く存在し、前駆体中に最も多くのコピー (全部で 5 つ) を持つアイソフォームでもあります。[8]
代謝
ET/SRTXが受容体に結合し、様々な組織で受容体-リガンド複合体を形成する場合、解離の速度は非常に遅いことが観察される。ラットの実験では、回腸におけるSRTX-bの半減期は約7分（ET-3の場合は2時間）であるのに対し、小脳ではSRTX-bとET-1のt 1/2値は2～3時間以上であり、ET-3の場合は解離速度はごくわずかである。[10]
ヨウ素化SRTX-bは、最大結合容量がタンパク質1mgあたり110 fmol、解離定数（K D）が3～5 nMで、心房膜標本に特異的に結合します。[11] SRTX-a、SRTX-b、STRX-cは、それぞれ平均阻害濃度（IC 50）30、25、100 nMで、心房におけるヨウ素化SRTX-bの結合を阻害します。他の結合実験では、 125 I-SRTX-bがラットの小脳K D = 3.5 nMおよび大脳皮質K D =0.3nMの部位を認識することも示されています。[12]
さらに、次のことが示されています。
- 1. 細胞内Ca 2+イオンの動員はサラフォトキシンの生物学的活性と密接に関連している。
- 2.ベラパミルやニノジピンなどのCa2 +チャネル特異的遮断薬は、 125I -SRTX-bの結合能力に影響を与えません。
- 3. ホスホイノシチドの加水分解はSRTXの結合によって誘導される。[13]
上記の特徴から、サラフォトキシン（およびエンドセリン）は、Gタンパク質に結合した特定の受容体を介してホスホイノシチドシグナル伝達経路を使用し、C型およびD型ホスホリパーゼを活性化することが示唆される。[14] [15]しかし、糖化受容体の明確で広範囲にわたるサブタイプは、SRTXおよびETによって機能的に認識される。[16] [17]エンドセリンおよびサラフォトキシンの3つのアイソフォームはすべて同じ親和性で相互作用するため、ET B -RはET A -Rよりも選択性が低いと思われる。それでも、エンドセリン結合部位の組織分布が変動し、異なる臓器内で実証された生物学的効果が異なることから、他のエンドセリン/サラフォトキシン受容体サブタイプが存在する可能性が示唆される。[18]したがって、エジプトマングースがSRTX-bの非常に高い濃度に抵抗する能力は、心血管組織に位置し、ET-1とSRTX-bを区別する追加の結合部位ファミリーの存在によるものである可能性がある。[19]
作用機序
サラフォトキシンは、ETと非常に高い構造的・機能的相同性を共有しており、エンドセリン受容体、エンドセリン受容体A型（ET A）およびエンドセリン受容体B型（ET B）を活性化する。これらの受容体はGタンパク質共役受容体である。[20] ET B受容体はETおよびSRTXにほとんど選択性なく結合するが、ET A受容体はET-3およびSRTX-cよりもET-1、ET-2およびSRTX-bに対して高い親和性を示す。[21] C末端、特にTrp 21は、ET AおよびET Bへの高い結合に重要である。[22]
これらの受容体の活性化は、細胞内の遊離カルシウムの増加につながります。ET A受容体は血管収縮と細胞増殖を媒介し、ET B受容体は一酸化窒素（血管拡張）とプロスタサイクリンの放出、およびET-1 を合成するエンドセリン変換酵素（ECE）の阻害に重要です。サラフォトキシンは血管収縮を増強することで気管支収縮を引き起こし、気道抵抗を増加させます。気管支収縮は、SRTX によって引き起こされる左室機能不全によっても引き起こされます。左室弛緩が損なわれ、肺の微小血管静水圧の上昇を誘発し、肺の浮腫を引き起こし、気管支を収縮させる可能性があります。[23]
薬理学
ウサギを用いた試験では、冠動脈閉塞事故の前にSRTX-c（0.24 nmol/kg、静脈内投与）を外因的に投与した後、不整脈効果に対する保護と梗塞サイズの縮小において有意な改善が観察された。これは、SRTX-cが特定のET B受容体を活性化する能力のおかげで達成された。[24]
ラットの胸部大動脈では、収縮活動は低濃度では ET-1 > SRTX-b > SRTX-a > SRTX-c の順ですが、高濃度では SRTX-b > ET-1 > SRTX-a > SRTX-c の順です。
SRTX-b を動脈内注射すると、30～300 pmol の範囲の用量で用量依存的に灌流圧が上昇します。SRTX-b の血管収縮作用は、100 pmol 未満の用量では ET-1 ほど顕著ではありませんが、300 pmol の用量では SRTX-b の作用は ET-1 よりも大きくなります。300 pmol の SRTX-b をボーラス注射した後、灌流圧がベースラインに回復するまでの時間は、ET-1 よりも短くなります。
SRTX-aの閾値血管収縮薬用量はSRTX-bの3倍である。300 pmolの用量では、SRTX-aによる灌流圧の上昇はSRTX-bの約8分の1である。SRTX-cは微弱な血管収縮を示し、灌流圧の上昇はごくわずかである。[25]
毒性
SRTX-bとSRTX-aは致死性が高く、静脈内投与後数分以内にマウスに心停止と死を引き起こします。マウスのLD50は体重1kgあたり約0.015mgで検出され、 SRTX-cの場合はLD50が0.3mg/kgでした。[2] [26]
効果
人間の場合、数分以内に浮腫、紅斑、しびれなどの局所的な影響が現れ、その後全身的な影響として、全身衰弱、発汗、蒼白、意識レベルの変動、嘔吐、水様性下痢（非血性）、高血圧、肝障害、出血、呼吸困難、低酸素症、高炭酸ガス血症、心臓機能障害などが現れる。[27]
心臓障害の報告では、PR間隔の延長とST部分の変化が報告されている。心臓障害は、毒が心臓に直接作用することによるか、呼吸障害による低酸素症によるものである可能性がある。[5]
動物への影響
マウスとラットの場合: サラフォトキシンはマウスとラットの心臓に 3 つの独立した効果、すなわち冠状血管の急速で顕著な血管収縮、重度の房室ブロック、およびより遅いが非常に強力な陽性変力作用を示すことが示されています。また、心房と脳の膜に高い親和性で結合し、これらの組織でホスホイノシチドの加水分解を引き起こします。
サラフォトキシンBの呼吸特性への影響を調査する研究では、気道抵抗が著しく増加していることが判明しました。これは気管支収縮が原因である可能性が高いです。気管支収縮は、平滑筋の収縮と気管支周囲浮腫による気道壁の肥厚により発生します。この気管支周囲浮腫は、左室弛緩障害により微小血管静水圧が上昇することで発生する可能性が高いです。この浮腫の理論を証明するために、調査中にサラフォトキシン注入後の気管カニューレに多量の泡状の液体が見つかりました。[28]
同じ研究では、毒素を注射した後、ガス交換と酸塩基平衡に著しい障害があることも判明しました。急性低酸素症は気管支収縮と肺水腫が原因でした。低酸素症は代謝性アシドーシスと関連しており、アニオンギャップの増大は低酸素症によって引き起こされた血中乳酸の増加によるものと考えられます。また、PCO₂の減少も測定されましたが、これは心拍出量の減少、つまり肺への二酸化炭素輸送の減少によるものと考えられます。
研究と臨床利用
Lauer-Fieldsら（2007）は、C末端を切り詰めたSRTX-bをマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤として利用している。C末端を除去すると、その毒性血管収縮作用とマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤作用がなくなるが、アミノ酸をさらに変更すると、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用が回復し、強化される。この改変サラフォトキシンは、関節炎、心血管疾患、腫瘍細胞転移などの病状の治療に有用である。[9]
参考文献
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