認定参照物質

認証標準物質（CRM）は、製品の品質と計量トレーサビリティをチェックしたり、分析測定方法を検証したり、機器の校正に使用された「管理」または標準です。^{[1]認証標準物質は、}測定標準の特定の形式です。

標準物質は、分析化学や臨床分析にとって特に重要です。^[2]ほとんどの分析機器は比較分析であるため、正確な校正には既知の組成のサンプル（標準物質）が必要です。これらの標準物質は厳格な製造手順で製造されており、認証や提供されるデータのトレーサビリティの点で実験室試薬とは異なります。

ISO/IEC 17025などの国内および国際的な認定/認証規格に基づく試験所認定を含む品質管理システムでは、校正に標準物質を使用する場合、認証標準物質（可能な場合）までの計量トレーサビリティが求められます。^[3]

認証標準物質は入手可能な場合は好まれるが^{[3] [4]、}その入手可能性は限られている。認証標準物質のすべての基準を満たさない標準物質は、より広く入手可能である。主な違いは、認証標準物質の証明書には計量トレーサビリティの追加の証拠と測定不確かさの記述が記載されていることである。^[5]

ISO内の標準物質に関するガイダンスを担当するISO委員会であるISO REMCO ^[6]は、標準物質を次のように定義しています。^{[7] [8]}

参考資料

1 つ以上の指定された特性に関して十分に均質かつ安定しており、測定プロセスにおける意図された用途に適していることが確認されている材料。

認定参照物質

1 つ以上の指定された特性について計量的に有効な手順によって特徴付けられる参照物質。指定された特性の値、関連する不確実性、および計量トレーサビリティの記述を示す証明書が付属します。

他の団体では、標準物質のクラスの定義が異なる場合があります。WHOの生物学的^{[nb 1]}標準物質に関するガイドライン^[9]では、次の用語が使用されています。^{[nb 2]}

• 参照標準: アッセイの較正に用いられる物質
• 国際生物学的測定標準：生物学的検定または免疫学的検定手順の結果を世界中で同じように表現できるようにするために提供される生物学的物質
• 二次参照標準: WHOの一次資料に基づいて校正され、追跡可能であり、日常的なテストで使用することを目的とした参照標準
• 参照試薬：WHOの参照標準であり、その活性はWHOによって単位で定義される。

化学物質については、一部の薬局方^[10]ではWHO用語^{[11]が使用されている。}

• 主要な化学参照物質: 他の化学物質と比較する必要なく値が認められる化学参照物質。
• 二次化学参照物質: 一次化学参照物質との比較によって特性が割り当てられ、および/または較正される物質。

米国国立 標準技術研究所（NIST）は、追加のNIST固有の基準を満たす認証標準物質を示すために、商標^[12]標準参照物質（SRM）を使用しています。さらに、NISTによって定義された基準とプロトコルに準拠している商業生産者は、化学測定の既存のNIST標準との明確なトレーサビリティリンクを備えた認証参照物質を示すために、商標[13]「NISTトレーサブル参照物質」を使用^することができます。 ^{[14] [15]}

ILACでは以下の5種類の参考資料について説明しています。^[1]

1. 純物質。化学的純度および/または微量不純物によって特徴付けられる本質的に純粋な化学物質。
2. 標準溶液およびガス混合物。多くの場合、純粋な物質から重量測定法で調製されます。
3. 特定の主要、副次的、または微量化学成分の組成が特徴付けられるマトリックス参照物質。このような物質は、対象成分を含むマトリックスから、または合成混合物を調製することによって調製される場合がある。
4. 融点、粘度、光学密度などの特性が特徴付けられた物理化学的参照物質。
5. 味、匂い、オクタン価、引火点、硬度などの機能特性が特徴付けられた参照オブジェクトまたはアーティファクト。このタイプには、繊維の種類から微生物学的標本に至るまでの特性が特徴付けられた顕微鏡標本も含まれます。

^{認証標準物質の調製については、ISOガイド17034 [16]}に一般的に記載されており、ISOガイド35 ^[17]に詳細が記載されています。生物学的参照標準の調製については、WHOガイダンス^[9]に記載されています。認証標準物質の製造に必要な一般的な手順には、通常、次のものが含まれます。^[17]

• 資料の収集または合成
• サンプルの準備（均質化、安定化、瓶詰めなどを含む）
• 均質性試験
• 安定性評価
• 値の割り当て（ISO REMCO用語では「特性評価」）。^[18]

さらに、参照物質の互換性を評価することも重要であり、これは特に生物学的物質にとって重要である。^[9]

詳細なサンプル調製は、物質の種類によって異なります。純粋な標準物質は、化学合成と精製によって調製され、残留不純物の測定によって特徴付けられる可能性が最も高いです。^[1]これは多くの場合、商業生産者によって行われます。天然マトリックス CRM (多くの場合、「マトリックス CRM」と略されます) には、天然サンプル (たとえば、魚の組織内の鉛) 内の分析対象物が含まれています。これらは通常、天然に存在する材料を均質化し、続いて各分析対象物を測定することによって生成されます。製造と値の割り当てが難しいため、これらは通常、NIST (米国)、BAM (ドイツ)、KRISS (韓国)、EC JRC (欧州委員会共同研究センター) などの国または国境を越えた計量標準機関によって製造されます。

天然素材の場合、均質化が重要であることが多い。^[19]天然素材はグラム単位で均質になることはめったにないため、固体の天然マトリックス参照物質の製造では、通常、微粉末またはペーストに加工する。^[20]均質化は、例えばタンパク質に悪影響を及ぼす可能性があるため、製造者は素材を過剰に加工しないように注意する必要がある。^{[9] [17]}認証参照物質の安定性も重要であるため、さまざまな戦略を使用して、その原料である天然素材よりも安定した参照物質を調製することができる。^{[21] : 119–124}たとえば、酸化防止剤や抗菌剤などの安定剤を添加して劣化を防いだり、認証された濃度の微量金属を含む液体のpH を調整して金属を溶解したままにしたり、臨床参照物質をうまく再構成できる場合は、長期保存のために凍結乾燥したりすることができる。^{[9] : 96}

候補参照物質の均質性試験には通常、物質の複数のユニットまたはサブサンプルに対する反復測定が含まれます。

CRM の均一性テストは、計画された実験設計に従います。実験は、異なる CRM ユニット間の値の変動をテスト (またはサイズを推定) することを目的としているため、ランダム測定エラーによる結果の変動と CRM のユニット間の差異による変動を分離できるように設計が選択されます。この目的に推奨される最も単純な設計の 1 つは、単純なバランスのとれたネスト設計です (図を参照)。

通常、10～30個のCRMユニットがバッチからランダムに抽出されます。選択されたユニットがバッチ全体に広がるように、層別ランダムサンプリングが推奨されます。 ^[22]次に、各CRMユニットから同数のサブサンプル（通常は2つまたは3つ）を抽出して測定します。サブサンプルはランダムな順序で測定されます。^{[17] [22]}ランダム化ブロック設計などの他の設計もCRM認証に使用されています。^[要出典]

均質性試験のデータ処理には通常、候補 CRM のユニット間の差異の証拠に関する統計的有意性検定が含まれます。上記の単純なバランス設計では、通常、 ANOVAに続いてF 検定が使用されます。製造順序による傾向のチェックも推奨されます。^[22] このアプローチは ISO ガイド 35:2017 では採用されていません。むしろ、ユニット間の標準偏差が意図された最終用途に対して十分に小さいかどうかを判断することに重点が置かれています。ただし、統計的検定を使用する場合、均質性実験は重要な異質性を検出できなければならず、ISO ガイド 35:2017 では、測定手順の精度、RM ユニット数、ユニットあたりの反復数の十分な組み合わせが求められます。統計的検出力の計算は、十分に効果的な検定を保証するのに役立ちます。^[17]

マイクロ分析のような極端な場合には、材料の均質性をサブミクロンスケールでチェックする必要があり、これにははるかに多くの観察と統計分析の調整が必要になる場合があります。^[23]

安定性は CRM の必須特性の 1 つであり (上記の定義を参照)、認証標準物質には安定性評価が必要です。^{[9] [16]}長期保管および輸送条件下での安定性の両方を評価することが求められます。^[16]「評価」は「テスト」と同義ではありません。一部の材料 (多くの鉱物や金属合金など) は非常に安定しているため、実験テストは不要と見なされる場合があります。^[24]その他の標準物質は、通常、販売用に配布される前のある時点で安定性の実験テストを受けます。標準物質が複数の特性について認証されている場合、認証されたすべての特性について安定性が実証されることが求められます。^[16]

CRM 安定性テストには、単純なリアルタイム研究と加速テストという 2 つの重要な戦略があります。リアルタイム研究では、適切な期間、材料のユニットを計画された保管温度に保ち、間隔を置いて材料を観察します。加速研究では、より厳しい条件 (最も一般的なのは温度上昇) の範囲を使用して、材料が長期間にわたって安定しているかどうかをテストします。

リアルタイム安定性試験は、RMユニットのセットを提案された保管温度に保持し、その一部を定期的にテストするだけです。結果は通常、検査と線形回帰によって評価され、時間の経過と共に測定値に大きな変化があるかどうかが判断されます。^[17]

加速試験は、少なくとも1950年代半ばから、生物学的標準物質については使用されてきた。^{[25] [26]} CRMは通常、さまざまな温度で監視され、その結果は、提案された（通常は低い）保管温度での変化率を予測するために使用される。多くの場合、予測には、アレニウスモデルなどのよく知られた劣化モデルが使用される。^[9]リアルタイム研究に対する利点は、結果がより早く得られ、安定性研究よりもはるかに長い期間にわたる安定性の予測を擁護できることである。いくつかの用途では、加速試験が唯一の実用的なアプローチであると説明されている：^[27]

参照方法や高次の標準がない場合、ストレス条件下での加速試験が安定性を評価する唯一の方法となる。

- 世界保健機関

加速試験の主な欠点は、他の物質と同様に、参照物質も時間の経過とともに予期せぬ理由で劣化したり、異なる速度論モデルに従って劣化したりする可能性があり、その場合予測が信頼できなくなる可能性があることである。^[28]

リアルタイムまたは加速の安定性試験のほとんどでは、一定間隔で基準物質のいくつかのユニットが試験されます。材料の試験に使用される測定システムが完全に安定していない場合は、不正確なデータが生成されたり、材料の不安定性と誤解されたりする可能性があります。これらの困難を克服するために、RMユニットを一定間隔で、それらが安定している基準温度に移動し、異なる暴露時間を経たすべての累積ユニットを同時に試験することが可能です。これは等時性試験と呼ばれます。この戦略には、安定性評価に使用されるデータの精度を向上させるという利点がありますが、安定性試験期間の終了まで結果が遅れるという代償があります。^[28]

• カナダの参考資料
• 地質環境標準物質 (GeoReM) データベース
• アメリカ国立標準技術研究所 (NIST)
• 産業技術総合研究所

• ISO 基準物質委員会 (ISO/REMCO)
• ISOガイド33:2015 参考資料 - 参考資料の使用に関する適正な実践
• 地質環境標準物質 (GeoReM) データベース
• 欧州委員会認定標準物質
• 「測定は重要です。NIST の標準物質があなたに及ぼす影響」NIST 2017 年 6 月 13 日。2024年6 月 9 日に閲覧。
• 「標準参照物質」。NIST。2012年11月6日。 2024年6月9日閲覧。