組換えホットスポット

組換えホットスポットとは、ゲノム内で中立的な期待値に比べて組換え率が高い領域のことである。ホットスポット内の組換え率は、周囲の領域の数百倍にもなることがある。 ^{[ 1 ]}組換えホットスポットは、これらの領域におけるDNA切断形成の増加によって生じ、有糸分裂細胞と減数分裂細胞の両方に当てはまる。この名称は、減数分裂時にプログラムされた二本鎖切断の不均一な分布によって生じる組換え事象を指すこともある。^{[ 2 ]}

交叉による減数分裂組換えは、細胞が相同染色体の正しい分離とDNA損傷の修復を促進するメカニズムであると考えられている。交叉には、DNA二本鎖切断に続いて相同染色体の鎖侵入とそれに続く修復が必要である。^{[ 3 ]}組換えの開始部位は通常、家系図分析または連鎖不平衡分析による交叉イベントのマッピングによって特定される。連鎖不平衡により、ヒトゲノム内に30,000を超えるホットスポットが特定されている。^{[ 3 ]}ヒトでは、ホットスポットあたりの平均交叉組換えイベント数は1,300回の減数分裂につき1回であり、最も極端なホットスポットでは110回の減数分裂につき1回の交叉頻度である。^{[ 4 ]}

組換えは、DNA複製エラーによってゲノム再編成が生じることによっても起こり得る。これらの事象はしばしば病理と関連付けられる。しかし、ゲノム再編成は新たな遺伝子組み合わせを生み出すため、進化の原動力とも考えられている。^{[ 5 ]} 組換えホットスポットは、ゲノム再編成による遺伝的多様性の促進という利点と、好ましい遺伝子組み合わせを維持するように作用する選択との相互作用によって生じる可能性がある。^{[ 6 ]}

DNAには、組換えが起こりやすい「脆弱部位」が配列内に存在します。これらの脆弱部位は、CGG-CCG、GAG-CTG、GAA-TTC、GCN-NGCというトリヌクレオチド反復配列に関連しています。 ^{[ 5 ]}これらの脆弱部位は哺乳類と酵母で保存されており、不安定性はDNAの分子構造に固有の何かが原因であり、DNA反復配列の不安定性と関連していることが示唆されます。^{[ 5 ]}これらの脆弱部位は、トリヌクレオチド反復領域で一本鎖DNAが自身と塩基対を形成することで、複製中にラギング鎖上にヘアピン構造を形成すると考えられています。^{[ 5 ]}これらのヘアピン構造はDNA切断を引き起こし、これらの部位での組換え頻度を高めます。^{[ 5 ]}

組換えホットスポットは、染色体の高次構造によって、染色体の一部の領域が他の領域よりも組換えを起こしやすくなることによって生じるとも考えられている。^{[ 6 ]}マウスと酵母では、共通のクロマチン特徴であるヒストンH3のリジン4のトリメチル化（ H3K4me3 ）に位置する二本鎖切断開始部位が同定されている。^{[ 3 ]}

組換えホットスポットは、DNA配列の配置や染色体構造のみによって引き起こされるわけではないようです。あるいは、組換えホットスポットの開始部位はゲノムにコードされている可能性があります。異なるマウス系統間の組換えを比較することにより、Dsbc1遺伝子座が、少なくとも2つの組換えホットスポット位置でゲノム内の開始部位の特定に寄与する遺伝子座として同定されました。^{[ 3 ]}追加の交差マッピングにより、Dsbc1遺伝子座はマウス染色体17の12.2～16.7 Mb領域に位置し、この領域にはPRDM9遺伝子が含まれています。PRDM9遺伝子はDsbc1領域にヒストンメチルトランスフェラーゼをコードしており、マウスにおける組換え開始部位の非ランダムな遺伝的基盤の証拠となります。^{[ 3 ]} PRDM9遺伝子の急速な進化は、高いレベルの配列同一性にもかかわらず、ヒトとチンパンジーが組換えホットスポットをほとんど共有していないという観察結果を説明する。^{[ 7 ]}

DNAの機能領域における相同組換えは、さまざまな生物で観察されるように、転写によって強く促進される。 ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}転写関連組換えは、少なくとも部分的には、転写がDNA構造を開き、組換え誘発性DNA損傷 を引き起こす外来化学物質や内部代謝物に対するDNAのアクセス性を高める能力によるものと考えられる。^{[ 10 ]} これらの知見は、転写関連組換えが組換えホットスポットの形成に大きく寄与する可能性があることを示唆している。

RNA ウイルスでは相同組換えが非常に頻繁に起こります。^{[ 12 ]} 組換えは非常に類似したウイルス間で頻繁に起こり、交差部位はゲノムのどこにでも発生する可能性がありますが、選択圧の後、これらの部位は特定の領域/ホットスポットに局在する傾向があります。^{[ 13 ]}例えば、エンテロウイルスでは、組換えホットスポットは 5'UTR-カプシド領域の接合部と P2 領域の開始部で特定されています。^{[ 14 ]}これらの 2 つのホットスポットは、カプシドをコードする P1 領域を挟んでいます。^{[ 14 ]}コロナウイルスでは、スパイクゲノム領域が組換えホットスポットです。^{[ 15 ] [ 16 ]}

• カイサイト
• 進化
• 遺伝子組み換え

• 研究者らは、ヒトとチンパンジーのゲノムに驚くべき違いを発見した。「ヒトと最も近縁なチンパンジーのDNAは99％類似しているにもかかわらず、染色体間でDNAが交換される場所、いわゆる組換えホットスポットは、ほぼ完全に異なっている。この驚くべき発見は、オックスフォード大学の統計学者と米国およびオランダの遺伝学者によって[2005年に]サイエンス誌に発表された論文で報告されている。」
• 組換えホットスポットの何がそんなに魅力的なのか？ PLoS Biology誌に掲載されたJody Heyによる組換えホットスポット入門記事