Loading article…
シナプス周囲シュワン細胞（終末シュワン細胞またはテログリアとも呼ばれる）は、神経筋接合部（NMJ）に存在する神経膠細胞であり、シナプス伝達、シナプス形成、および神経再生において既知の機能を有しています。[ 1 ]これらの細胞は、神経堤細胞と呼ばれる有髄シュワン細胞と非有髄シュワン細胞の両方と共通の祖先を共有しています。シナプス周囲シュワン細胞（PSC）は、シナプス前神経およびシナプス後筋線維と組み合わさって三者シナプス構造に寄与します。 [ 1 ] PSCは、神経筋接合部（NMJ）のグリア成分と考えられており、中枢神経系のアストロサイトと同様の機能を有しています。[ 2 ] PSC の特性は、外部シナプス特性と内部グリア特性の両方に基づいており、PSC の内部特性は関連するシナプスに基づいて発達します。たとえば、速筋線維の PSC は、自然なシナプス環境から取り除かれた場合でも、遅筋線維の PSC とは異なります。[ 3 ]速筋線維の PSC は、遅筋線維の PSC と比較して、シナプス神経支配に対するカルシウムレベルが高くなります。外部と内部の影響のこのバランスにより、末梢神経系の多くの神経筋接合部に存在するさまざまな PSC が生まれます。
シナプス周囲（終末）シュワン細胞は、 1878年にルイ・アントワーヌ・ランヴィエが運動終板（神経筋接合部の神経部分）を取り囲む分岐ネットワークを観察した際に初めて発見されました。[ 1 ]彼は顕微鏡下でシナプスに多数の突起が見られることから、PSCを「樹状突起核」と表現しました。これらの細胞は筋線維核や運動終板とは区別され、三者構成のシナプスモデルの3番目の構成要素となりました。[ 1 ]これらの新たに発見された細胞は神経変性モデルに存在することがわかり、非神経細胞であることが示されました。PSCが運動終板に近いことからその機能について疑問が生じましたが、過去20年間に行われた大規模な研究までほとんど知られていませんでした。
シナプス周囲（終末）シュワン細胞の起源は、1960年代には、細胞が上皮由来かグリア由来かという議論があったため、大きく疑問視されていましたが、PSC の発生は神経堤由来と関連付けられています。[ 1 ]上記のように、PSC は神経堤細胞から発生する非ミエリン化シュワン細胞の一種です。一般的な発生過程は次のように要約できます。神経堤細胞はシュワン細胞前駆細胞に発達し、さらに未成熟シュワン細胞に発達し、未成熟シュワン細胞はミエリン化シュワン細胞と非ミエリン化シュワン細胞に分化し、シナプス周囲シュワン細胞はそのサブセットです。
神経堤細胞は、神経とグリア細胞が共に成長する背側神経管に存在し[ 1 ] 、腸管神経細胞やグリア細胞を含む多くの異なる組織型の前駆細胞である。神経軸索が背側神経管から成長すると、シュワン細胞前駆細胞（神経堤細胞の最初の派生細胞）が存在するが、これらのグリア前駆細胞は軸索成長に必須ではないことが示されている[ 2 ] 。神経堤細胞からシュワン細胞前駆細胞への移行はSox10によって特徴づけられ[ 1 ]、一般的にラットでは胚発生12～13日目頃に起こる[ 2 ] 。その後、シュワン細胞前駆細胞は未成熟シュワン細胞に分化し、そこから髄鞘形成シュワン細胞と非髄鞘形成シュワン細胞が直接派生する。これらの細胞は一般的にラットでは胚発生13～15日目頃に現れる。[ 2 ]未成熟シュワン細胞の分化は出生後に起こり、グリア細胞が関連している軸索に依存します。再生モデルに見られるように、この分化は可逆的であることが知られています。[ 2 ]シナプス周囲シュワン細胞は非ミエリン化シュワン細胞として発生し、神経筋接合部を包みます。PSCは、カルシウム結合タンパク質S100、グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）、およびタンパク質0の存在によってグリア系統に帰属できます。[ 1 ]これらのタンパク質は、ミエリン化シュワン細胞や神経堤細胞などの他のグリア細胞にも見られます。非ミエリン化シュワン細胞の系統は神経堤細胞から知られていますが、非ミエリン化シュワン細胞からのPSCの正確な発生は完全には理解されていません。[ 1 ]
シナプス形成はシナプスの形成であり、この場合、神経筋接合部が注目されます。このセクションでは、発生中の軸索の伸長からNMJが発達することに焦点を当てます。[ 1 ]発生のセクションで述べたように、シュワン細胞前駆細胞は、成長する軸索が関連する筋肉に到達する際に軸索に付き添います。これらのPSC前駆細胞は軸索の成長に必須ではありませんが、存在する場合は成長円錐を誘導し、NMJが形成された後の維持に役立ちます。[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]最初の神経筋界面が形成されると、新しく発達した各NMJでPSCの数が著しく増加します。しかし、NMJが形成された後、PSCが不足している場合（たとえば、アブレーションモデルの場合）、それ以上の軸索の成長が見られないか、軸索の退縮が見られることがあります。これは、アブレーション後8日目と12日目のカエルのNMJに関する研究で見られ、PSCがない状態で12日目までに44%の収縮率が見られました。[ 2 ]この収縮は、PSCが軸索の成長には必須ではないが、NMJの長期維持には必須であることを示しています。
様々な細胞由来因子を用いてPSCの機能を模倣した培養系が開発されてきた。これらの培養系は、PSCがシナプス形成を促進する分子基盤を理解するために用いられている。これらの培養系から、TGF-β1（トランスフォーミング増殖因子-β1）がin vitroでのシナプス形成に不可欠であることが分かっている。[ 5 ]このTGF-β1は神経筋シナプス形成を促進するために神経成長を停止させるようだが、in vivoでの役割は不明である。[ 5 ]
PSCは発生中のNMJの維持に不可欠であることが知られていますが、[ 2 ] PSCは成熟したNMJにも不可欠です。カエルのアブレーションモデルでは、PSCを選択的に除去してから約7日後にNMJの特性に明らかな違いが生じます。これらの変化には、構造的および機能的な異常の両方が含まれます。アブレーションモデルでは、PSCの除去後、一定間隔でサンプルが採取されました。アブレーション直後（5時間後）には、シナプス構造や機能に目立った違いはありませんでした。運動終板電位は、アブレーション前と5時間後のアブレーションモデルで変化がなく、PSCはNMJの短期的な維持に不可欠ではないことを示しています。[ 1 ]アブレーション後1週間で、アブレーションされたNMJの約13%が部分的または完全に収縮していることが観察され、終板電位の頻度が50%減少しました。これは、NMJが約半分の頻度で発火していたことを意味します。[ 1 ]カエルモデルで使用した抗体mAB sA12は哺乳類のPSCをアブレーションしないため、この同じアブレーションモデルを哺乳類で実施することはできません。ミラー・フィッシャー症候群のガングリオシドに対する抗体で処理した哺乳類のPSCは、短期的にはNMJの特性に変化を示しませんが、長期データは収集されていません。PSCはカエルのNMJの長期維持に重要な役割を果たしていることが分かりますが、同じ効果が哺乳類のNMJにも当てはまるかどうかは不明です。[ 1 ]
PSCが神経筋接合部（NMJ）における伝達と相互作用する可能性のある方法は2つ提案されている。1つは、シナプス伝達を検出して区別すること、つまり、ある意味でNMJの伝達を「聞く」ことである。もう1つは、NMJにおける伝達を変化させたり、伝達に参加したりすること、つまり、既に存在するメッセージに「働きかける」ことである。
PSCが単なる補助的な役割を担っているわけではないという最初の証拠は、NMJ伝達中にPSCのカルシウム濃度が上昇していることが発見されたことである。[ 1 ]この細胞内カルシウム濃度の上昇は、軸索を覆うミエリン形成シュワン細胞では観察されず、NMJに存在するPSCでのみ観察される。この細胞内カルシウム濃度の上昇は、その後シナプスにおけるシナプス神経伝達物質の放出と関連付けられたが、カルシウム放出と存在する神経伝達物質との関係は、多数の外因性および内因性因子により、完全に線形ではなく、より複雑である。[ 6 ] NMJ活動に反応するこの能力は、PSCにおけるシナプス前刺激振幅認識およびパターン認識を観察することによってさらに探求することができる。
複数の神経支配を持つNMJでは、PSCが「競合するソース」からの伝達を検出できることも知られています。この区別は、シミュレーション振幅に比例するさまざまなカルシウムレベルによって観察されます。[ 7 ]これらのカルシウム変化は、2つの競合するソースで異なっていました。PSCが見た「より強い」インパルスは、より高いレベルの細胞内カルシウムを誘発し、PSCがNMJ内の2つの入力のうちより強い方を区別できることを意味します。[ 7 ]
カルシウム濃度は、刺激を与えるパターンによっても変化します。[ 8 ]「バースト」と「連続」のインパルスに対するグリア細胞の反応を観察する研究が行われましたが、反応は同じではありませんでした。これらの2つのパターンは、 回復時間付きの20 Hzのパルス1800回と、20 Hzのパルス1800回を連続して与えるものでした。[ 8 ] 「バースト」パターンに対するカルシウム濃度は振動し、「連続」パターンに対するカルシウム濃度は一定でした。
これらの研究結果は、PSCが実際に神経筋接合部を介した特有の伝達を「認識」できることを示している。これらの「認識」は、細胞内カルシウム濃度の上昇の振幅と持続時間によって特徴づけられる。
NMJ伝達に反応した結果、PSCが実際にシナプス伝達を変化させることもできることがわかっています。上記で観察されたカルシウムの増加は、PSCのタンパク質受容体、ACh受容体、ATP受容体、G共役受容体、およびその他の受容体によって可能になります。[ 1 ] PSCのG共役タンパク質受容体を操作すると、シナプス伝達が変化します。G共役受容体がGTP様リガンドによって刺激された場合、神経伝達物質の放出の減少が見られます。同じG共役受容体を刺激するためにGDP様リガンドを使用すると、シナプス抑制の減少が見られます。[ 2 ]これらの変化は、PSCがシナプス伝達において積極的な役割を果たしていることを示しています。これらの相互作用は測定可能であるが、PSCのNMJにおける活動の影響はシナプス前運動ニューロンのインパルスに対して重要ではない。つまり、PSCがNMJ活動に及ぼす変化は重要ではないということである。[ 2 ]
PSCは、発生過程におけるシナプス形成だけでなく、神経損傷後の神経軸索の再生においても重要な役割を果たします。神経損傷が発生すると、PSCは隣接する神経筋接合部（NMJ）部位をつなぐPSCブリッジを形成します。回復中の軸索は、損傷したシュワン細胞によって残された基底膜の足場に沿って成長し、近位のPSC部位（最も近いNMJ）に到達します。PSCブリッジは隣接するNMJ部位をつなぎ、一方のNMJから他方のNMJへの軸索成長を可能にします。このブリッジは、元の経路よりも軸索成長距離が短くなります。軸索が両方の部位を神経支配すると、他の影響を受けたNMJを神経支配するために、逆行方向（損傷部位に向かって）に成長を続けます。PSCは、損傷したNMJから別のNMJへの成長足場の形成において大きな役割を果たします。これらのPSCブリッジは、マウスモデルにおける補体介在性損傷後に生体内で観察されており、哺乳類のNMJにもPSCのこの役割が存在することを示しています。[ 9 ]また、M 2 ACh 受容体がないと運動終板の終末が不安定になり、M 5 ACh 受容体がないと筋線維の成長が制御されないこともわかっています。[ 10 ]これは、NMJ 再生において、PSC 上に存在する ACh 受容体が成長を調節および制御することを示しています。