マーク・クッシュマン

マーク・S・クッシュマンはアメリカの化学者で、主な研究分野は医薬品化学である。彼は1965年にフレズノ州立大学（現在のカリフォルニア州立大学フレズノ校）で薬学予備課程を修了した。その後、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（カリフォルニア大学評議員奨学生として）に進学し、 1969年に薬学博士号、1973年に医薬品化学の博士号を取得した。その後、マサチューセッツ工科大学（MIT）のジョージ・ビュチ博士の研究室で博士研究員として研究を行った。そこで、彼の研究は新しい合成方法の発見と開発^{[ 1 ]} 、およびアスペルギルス・ニガーからのマイコトキシンの単離と構造特性評価に焦点を当てていた。^{[ 2 ]} 1975 年、彼はパデュー大学の医薬品化学および分子薬理学部門 (当時は医薬品化学および生薬学部門) に加わりました。1983 年から 1984 年にかけて、クッシュマン教授はミュンヘン工科大学の上級フルブライト研究員として、アデルベルト・バッハー教授の研究室で研究を行いました。彼の研究休暇中は、リボフラビン(ビタミン B ₂ )の生合成の重要な側面を解明するためのプローブの設計と合成に取り組みました。 ^{[ 3 ]}現在、彼はパデュー大学の医薬品化学の名誉教授の地位にあります。^{[ 4 ]} 彼は 40 人の大学院生、59 人のポスドク研究員、および 5 人の客員研究員を指導してきました。彼は 351 本の論文を発表し、44 件の特許を保有しています。彼の研究は、h指数が78で約20,500件の引用を受けています。2026年7月現在、彼の最も引用されている論文は、それぞれ658件、468件、336件の引用を受けています。^{[ 4 ]}彼は、新しい合成方法の開発、天然物の合成、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗がん剤の調製、40種類以上の高分子標的の機能を理解するためのメカニズムプローブなど、合成化学と医薬品化学の分野に先駆的な貢献をしてきました。^{[ 4 ]}彼の主な科学的貢献の1つは、トポシオメラーゼI（Top1） の作用を阻害し、 MycプロモーターのG四重鎖を安定化させる分子であるインデノイソキノリンの開発です。 ^{[ 5 ]}パデュー大学の彼の研究グループによって設計および合成された3つのインデノイソキノリン[インドテカン(LMP 400)、インジミテカン(LMP 776)、およびLMP 744]は、生体内で強力な抗がん活性を示し、国立衛生研究所で第I相臨床試験を完了しました。^{[ 6 ]}

マーク・クッシュマンは1945年8月20日、カリフォルニア州フレズノ市で生まれた。幼少期に大きな影響を与えたのは、フレズノ州立大学で工学と数学を教えていた母方の祖父、スタンリー・ボーレスキーだった。ボーレスキー氏はフレズノ州立大学でフットボール、バスケットボール、野球のヘッドコーチも務めていた。祖父はフットボールへの愛情を植え付けただけでなく、コーチングや指導、勤勉さ、細部への特別な注意、計画性、倫理観、そして学ぶことへの愛情といった特質もクッシュマンに与えた。これらの特質は、クッシュマン教授の性格の特徴となっている。^{[ 7 ]} 

1970年代、ニール・カスターニョリ・ジュニア博士の研究グループで働いていた彼は、環状無水物とイミンの縮合について報告し、詳細に研究した^{[ 8 ]}（この研究はカスターニョリによる以前の報告^{[ 9 ]}に基づいていた）。この反応は現在、カスターニョリ・クッシュマン反応として知られている。その最初の応用例の1つは、カンナビス・サティバから単離された薬理活性天然物であるテトラヒドロカンナビノールの窒素アナログの調製であった^{[ 10 ]}。 この汎用性の高い変換は、多置換ラクタムカルボン酸の生成、ベンゾフェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカロイド、および数百のインデノイソキノリンの調製に使用されてきた。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}モデルインデノイソキノリンの合成に適用したクッシュマン・カスタニョーリ反応の一般的なスキームを右に示す。その後、条件が最適化され、アシルクロリドの生成に続いてAlCl ₃を使用した縮合が含まれるようになった。^{[ 14 ] [ 15 ]}

Dr. Cushman is the world leader in the design and synthesis of the indenoisoquinolines.^[16] These drugs, which were discovered serendipitously during a synthesis of the antileukemic agent nitidine chloride, can eradicate cancer cells. The seminal paper describing the synthesis of the molecules, using the Castagnoli-Cushman Reaction, was published in The Journal of Organic Chemistry.^[17]  Alternatively, the indenoisoquinolines can be prepared by reacting a benz[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11-dione (I) with an amine (II).

Initially, it was discovered the indenoisoquinolines inhibited the action of the topoisomerase I enzyme.^[18][19] Later, it was found these molecules can also affect other targets including the retinoid X receptor (RXR),^[20]poly [ADP-ribose] polymerase 1 (PARP-1),^[21]topoisomerase II,^[22] estrogen receptor,^[23] vascular endothelial growth factor-2 (VEGFR-2),^[23]hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1a),^[24]tyrosyl DNA phosphodiesterases (TDP) 1 and 2, and G-quadruplexes.^[5]

In addition, the Cushman group and collaborators have reported that indenoisoquinolines could potentially treat other diseases including visceral Leishmaniasis, African trypanosomiasis (sleeping sickness), and Angelman syndrome.

マーク・クッシュマンとそのグループのもう 1 つの主な貢献は、さまざまな天然物と薬理活性合成物質の合成に関するものです。彼のグループが作成した化合物には、抗白血病剤ニチジン塩化物 ( III ) ^{[ 25 ]} 、鎮痛作用や抗アレルギー作用などを有するコリダリン^{[ 26 ]} 、ヒトアセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼの阻害剤であるタリクトリカビーン [27]、^{[ 28 ] 、ベルランビン[} 27 ^]、( ±)-カナジン、(+)-タリクトリフォリン^{[ 29 ] 、}さまざまな標的に作用して HIV を阻害する分子であるコサラン ( IV ) ^{[ 30 ]}、 [ ^{31 ] 、}非特異的コリンエステラーゼ阻害剤である(±)ケリドニン^{[ 32 ]}などがあります。アモサミド B ( V ) ^{[ 33 ]}ミオシンを標的とする細胞毒性天然物^{[ 34} ]ラベンダスチン A ( VI ^{) [ 35} ]チロシンキナーゼ阻害剤^{[ 36 ]および (+ )} - および (–)- コリノリン^{[ 37 ] [ 38 ]}

クッシュマン教授は、以下のような様々な賞を受賞しています。

• 2026年度医薬品化学部門殿堂入り（2026年）
• パデュー大学シグマ・サイ支部科学工学研究賞（2019年）^{[ 39 ]}
• フィリップ・S・ポルトゲーゼ共同講演会は、Journal of Medicinal ChemistryとACS Division of Medicinal Chemistryによって後援されています（2018年）^{[ 40 ]}
• ミネソタ大学薬化学科のオーレ・ギスヴォルド薬化学講座（2018年）^{[ 41 ]}
• 全米発明家アカデミー会員（2018年）^{[ 42 ]}
• Journal of Medicinal Chemistry誌による非常に多作な著者（2017年）^{[ 43 ]}
• パデュー大学イノベーター殿堂入り（2016年）^{[ 44 ]}
• カリフォルニア大学サンフランシスコ校創立150周年記念同窓生優秀賞（2015年）^{[ 45 ]}
• イリノイ大学ウェブスター・シビルスキー記念講演者（2012年）^{[ 46 ]}
• アメリカ科学振興協会フェロー（2012年）^{[ 47 ]}
• チェイニー優秀研究賞（2012年）^{[ 48 ]}
• パデューがん研究賞（2004年）^{[ 49 ]}
• 国立衛生研究所博士研究員フェローシップ（1973年～1975年）^{[ 50 ]}
• フルブライト上級研究員（1983年～1984年）^{[ 50 ]}

クッシュマン博士は、『Journal of Organic Chemistry』の編集諮問委員会委員（1999年～2004年）を務めました。また、『Journal of Medicinal Chemistry』の編集諮問委員会委員（2005年～2010年）および副編集長（2012年～2020年）も務めました。現在は、ギブソン・オンコロジーの取締役会メンバーです。