アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ阻害剤

アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ阻害剤は、炎症性ロイコトリエンの生成に関与するアラキドン酸5-リポキシゲナーゼ（5-リポキシゲナーゼまたは5-LOX）酵素の作用を遅らせたり停止させたりする化合物です。ロイコトリエンの過剰産生は、喘息、アレルギー性鼻炎、変形性関節症における炎症の主な原因です。^[1]^[2]

5-LOX阻害剤の例としては、医薬品のメクロフェナメートナトリウム、ジレウトン^[3]^[4]、天然物ミクソケリン/擬似ケリン^[5]^{[6] 、}ノルジヒドログアイアレチン酸（NDGA） ^[7]などがあげられる。

食品や一部の栄養補助食品に微量に含まれる化学物質の中には、5-LOXを阻害することが分かっているものがあり、これにはバイカレイン、カフェ酸、クルクミン、^[3] ハイパーフォリン、セントジョーンズワートなどが含まれます。^[8]^[9]^[10]

アセチルケト-β-ボスウェリア酸（AKBA）は、ボスウェリアセラータ（インドフランキンセンス）に含まれる生理活性ボスウェリア酸の1つで、アロステリック阻害剤として5-リポキシゲナーゼを強力に阻害することがわかっています。^[7]ボスウェリアの投与は、脳腫瘍のために放射線治療を受けた患者の脳浮腫を軽減することが示されており、これは5-リポキシゲナーゼ阻害によるものと考えられています。^[11]^[12]

参照

参考文献

^ David L. Nelson、Michael M. Cox. Lehninger's Principles of Biochemistry、第5版。WH Freeman and Co.、2008年、359ページ。
^ Laufer, S (2003). 「変形性関節症の構造劣化におけるエイコサノイドの役割」Curr Opin Rheumatol . 15 (5): 623–627. doi :10.1097/00002281-200309000-00017. PMID 12960491. S2CID 1103848.
^ ab Bishayee K、Khuda-Bukhsh AR (2013 年 9 月)。「5-リポキシゲナーゼアンタゴニスト療法: 標的癌化学療法への新しいアプローチ」。アクタビオチム。生物物理学。罪。（上海）。45 (9): 709–719。土井：10.1093/abbs/gmt064。PMID 23752617。
^ 「Zyflo (Zileuton 錠)」(PDF)。米国食品医薬品局。Cornerstone Therapeutics Inc. 2012 年 6 月。p. 1。2014年12 月 12 日閲覧。Zileutonは 5-リポキシゲナーゼの特異的阻害剤であり、ロイコトリエン (LTB4、LTC4、LTD4、LTE4) の形成を阻害します。( R )-(+)- および ( S )-(-)- エナンチオマーは両方とも、 in vitroシステムで 5-リポキシゲナーゼ阻害剤として薬理学的に活性です。ロイコトリエンは、好中球および好酸球の移動、好中球および単球の凝集、白血球接着、毛細血管透過性の増加、平滑筋の収縮など、多数の生物学的効果を誘発する物質です。これらの影響は、喘息患者の気道における炎症、浮腫、粘液分泌、気管支収縮に寄与します。スルフィドペプチドロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4、アナフィラキシーの徐放性物質としても知られる）および好中球と好酸球の化学誘引物質であるLTB4は、喘息患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）を含む多くの体液で測定できます。
^ シーファーデッカー、セバスチャン;ケーニッヒ、ステファニー;ケーベルレ、アンドレアス。ダーセ、ハンス・マルティン。ヴェルツ、オリバー。ネット、マーカス (2015-02-27)。「ミクソケリンはヒト 5-リポキシゲナーゼを標的とする」。ナチュラルプロダクツジャーナル。78 (2): 335–338。土井：10.1021/np500909b。ISSN 0163-3864。PMID 25686392。
^ Sester, Angela; Winand, Lea; Pace, Simona; Hiller, Wolf; Werz, Oliver; Nett, Markus (2019-09-27). 「遺伝子組み換えMyxococcus xanthus株由来のミクソケリンおよび擬似ケリン由来リポキシゲナーゼ阻害剤」。Journal of Natural Products。82 ( 9 ): 2544–2549。doi : 10.1021 /acs.jnatprod.9b00403。ISSN 0163-3864。PMID 31465225。S2CID 201675694 。
^ ab Gilbert, Nathaniel C.; Gerstmeier, Jana; Schexnaydre, Erin E.; Börner, Friedemann; Garscha, Ulrike; Neau, David B.; Werz, Oliver; Newcomer, Marcia E. (2020年7月). 「天然物による5-リポキシゲナーゼ阻害の構造的および機構的知見」. Nature Chemical Biology . 16 (7): 783–790. doi :10.1038/s41589-020-0544-7. ISSN 1552-4450. PMC 7747934. PMID 32393899 .
^ 「酵素」ハイパーフォリン3.6 アルバータ大学 2013 年 6 月 30 日 2014年12 月 12 日閲覧ハイパーフォリンはアルコール飲料に含まれています。ハイパーフォリンは、セイヨウオトギリソウ (セントジョーンズワート) の成分です。ハイパーフォリンは、セイヨウオトギリソウ属植物の一部、特にセイヨウオトギリソウ (セントジョーンズワート) が生成する植物化学物質です。ハイパーフォリンの構造は、シェミャキン生物有機化学研究所 (モスクワのソ連科学アカデミー) の研究グループによって解明され、1975 年に発表されました。ハイパーフォリンは、プレニル化フロログルシノール誘導体です。ハイパーフォリンの全合成は、いくつかの研究グループによる試みにもかかわらず、まだ達成されていません。ハイパーフォリンは、抗炎症、抗腫瘍、抗生物質、抗うつ作用を示すことが示されています。

Hammer KD、Hillwig ML、Solco AK、Dixon PM、Delate K、Murphy PA、Wurtele ES、Birt DF (2007)。「抗炎症性のセイヨウオトギリソウ抽出物および成分による RAW264.7 マウスマクロファージ細胞におけるプロスタグランジン E(2) 産生の阻害」。J Agric Food Chem . 55 (18): 7323–31. doi :10.1021/jf0710074. PMC 2365463 . PMID 17696442。
Sun F, Liu JY, He F, Liu Z, Wang R, Wang DM, Wang YF, Yang DP (2011). 「ハイパーフォリン誘導体のインビトロ抗腫瘍活性評価」J Asian Nat Prod Res . 13 (8): 688–99. doi :10.1080/10286020.2011.584532. PMID 21751836. S2CID 43743086.
Hübner AT (2003)。「Hypericum perforatum L. による治療は、抗生物質およびハイパーフォリンに対する Staphylococcus aureus の耐性を低下させない」。Phytomedicine。10 ( 2–3 ) : 206–8。doi : 10.1078 /094471103321659951。PMID 12725578 。
Muruganandam AV、 Bhattacharya SK、Ghosal S (2001) 。「セントジョーンズワート、Hypericum perforatum Linn. のハイパーフォリン複合体の抗うつ活性：実験的研究」。Indian J Exp Biol。39 ( 12): 1302–4。PMID 12018529。
1. アラキドン酸 5-リポキシゲナーゼ ...特定の機能: ロイコトリエン生合成の最初のステップを触媒し、炎症プロセスで役割を果たします...
2. プロスタグランジン G/H シンターゼ 1 ...一般的な機能: ペルオキシダーゼ活性に関与します
^ デ・メロ MS、キンタンス・ジュニオール S、アラウーホ AA、ドゥアルテ MC、ボンジャルディム LR、ノゲイラ PC、モラエス VR、デ・アラウーホ＝ジュニオール JX、リベイロ EA、キンタンス・ジュニオール LJ (2014)。「クルジア科の抗炎症特性に関する系統的レビュー: 前臨床アプローチ」。Evidベースの補体代替医学。2014 : 960258.土井: 10.1155/2014/960258。PMC 4058220。PMID 24976853。これらの研究は、Bork et al. が実施した、NF-κB 炎症因子に対する H. perforatum の効果の研究によるものです。（1999）では、ハイパーフォリンがTNFα誘導性NF-κB活性化を強力に阻害することが報告されている[58]。ハイパーフォリンのもう一つの重要な活性は、シクロオキシゲナーゼ-1と5-リポキシゲナーゼの二重阻害剤である[59]。さらに、この種は歯周組織におけるiNOSの発現は、ニトロソ化ストレスの指標であるニトロチロシンの形成を減弱させる可能性がある[26]。この文脈では、ヒペリカム属のいくつかの活性成分の組み合わせが、それらの抗炎症作用のキャリアである。活動。
^ Wölfle U, Seelinger G, Schempp CM (2014年2月). 「セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）の局所適用」. Planta Med . 80 (2–3): 109–20. doi : 10.1055/s-0033-1351019 . PMID 24214835.ハイパーフォリンの抗炎症メカニズムは、それぞれ0.3 μmol/Lと1.2 μmol/Lの低濃度でシクロオキシゲナーゼ-1（COX-2ではない）と5-リポキシゲナーゼを阻害すること[52]、およびin vitro [53]およびin vivoでインドメタシン（5 mg/kg）と比較して優れた効率（ED50 = 1 mg/kg）でPGE2産生を阻害することとして説明されています[54]。ハイパーフォリンは、生体内で高い効果を持つ新しいタイプの5-リポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明しており[55]、試験管内において1.8μmol/Lで多形核細胞の酸化バーストを抑制しました[56]。IFN-γ産生の阻害、活性化T細胞上のCXCR3発現の強力なダウンレギュレーション、およびマトリックスメタロプロテアーゼ9発現のダウンレギュレーションにより、Cabrelleら[57]は実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）のラットモデルでハイパーフォリンの効果をテストしました。ハイパーフォリンは症状を著しく軽減し、著者らはハイパーフォリンをTh1細胞によって維持される自己免疫炎症性疾患の治療のための推定治療分子として議論しました。
^ サイモン・キルステ (2009)。 Antiödematöse Wirkung von Boswellia serrata auf dasStrahlentherapie - assoziierte Hirnödem (MD 論文)。アルバート・ルートヴィヒス大学フライブルク・イム・ブライスガウ – ドイツ国立図書館経由。
^ Kirste S, Treier M, Wehrle SJ, Becker G, Abdel-Tawab M, Gerbeth K, et al. (2011). 「脳腫瘍の放射線治療を受けた患者の脳浮腫にボスウェリアセラータが作用する：前向き、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検パイロット試験」。Cancer . 117 (16): 3788–95. doi : 10.1002 /cncr.25945 . PMID 21287538。

外部リンク

米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にあるリポキシゲナーゼ+阻害剤
MeSH エージェントリスト 82016859
ヒトメタボロームデータベース – 5-LOX の代謝物

[1] David L. Nelson、Michael M. Cox. Lehninger's Principles of Biochemistry、第5版。WH Freeman and Co.、2008年、359ページ。

[2] Laufer, S (2003). 「変形性関節症の構造劣化におけるエイコサノイドの役割」Curr Opin Rheumatol . 15 (5): 623–627. doi :10.1097/00002281-200309000-00017. PMID 12960491. S2CID 1103848.

[MEDRS_review-3] Bishayee K、Khuda-Bukhsh AR (2013 年 9 月)。「5-リポキシゲナーゼアンタゴニスト療法: 標的癌化学療法への新しいアプローチ」。アクタビオチム。生物物理学。罪。（上海）。45 (9): 709–719。土井：10.1093/abbs/gmt064。PMID 23752617。

[USFDA_Zileuton-4] 「Zyflo (Zileuton 錠)」(PDF)。米国食品医薬品局。Cornerstone Therapeutics Inc. 2012 年 6 月。p. 1。2014年12 月 12 日閲覧。Zileutonは 5-リポキシゲナーゼの特異的阻害剤であり、ロイコトリエン (LTB4、LTC4、LTD4、LTE4) の形成を阻害します。( R )-(+)- および ( S )-(-)- エナンチオマーは両方とも、 in vitroシステムで 5-リポキシゲナーゼ阻害剤として薬理学的に活性です。ロイコトリエンは、好中球および好酸球の移動、好中球および単球の凝集、白血球接着、毛細血管透過性の増加、平滑筋の収縮など、多数の生物学的効果を誘発する物質です。これらの影響は、喘息患者の気道における炎症、浮腫、粘液分泌、気管支収縮に寄与します。スルフィドペプチドロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4、アナフィラキシーの徐放性物質としても知られる）および好中球と好酸球の化学誘引物質であるLTB4は、喘息患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）を含む多くの体液で測定できます。

[5] シーファーデッカー、セバスチャン;ケーニッヒ、ステファニー;ケーベルレ、アンドレアス。ダーセ、ハンス・マルティン。ヴェルツ、オリバー。ネット、マーカス (2015-02-27)。「ミクソケリンはヒト 5-リポキシゲナーゼを標的とする」。ナチュラルプロダクツジャーナル。78 (2): 335–338。土井：10.1021/np500909b。ISSN 0163-3864。PMID 25686392。

[6] Sester, Angela; Winand, Lea; Pace, Simona; Hiller, Wolf; Werz, Oliver; Nett, Markus (2019-09-27). 「遺伝子組み換えMyxococcus xanthus株由来のミクソケリンおよび擬似ケリン由来リポキシゲナーゼ阻害剤」。Journal of Natural Products。82 ( 9 ): 2544–2549。doi : 10.1021 /acs.jnatprod.9b00403。ISSN 0163-3864。PMID 31465225。S2CID 201675694 。

[:0-7] Gilbert, Nathaniel C.; Gerstmeier, Jana; Schexnaydre, Erin E.; Börner, Friedemann; Garscha, Ulrike; Neau, David B.; Werz, Oliver; Newcomer, Marcia E. (2020年7月). 「天然物による5-リポキシゲナーゼ阻害の構造的および機構的知見」. Nature Chemical Biology . 16 (7): 783–790. doi :10.1038/s41589-020-0544-7. ISSN 1552-4450. PMC 7747934. PMID 32393899 .

[Hyperforin_HMDB_5-LOX_COX1-8] 「酵素」ハイパーフォリン3.6 アルバータ大学 2013 年 6 月 30 日 2014年12 月 12 日閲覧ハイパーフォリンはアルコール飲料に含まれています。ハイパーフォリンは、セイヨウオトギリソウ (セントジョーンズワート) の成分です。ハイパーフォリンは、セイヨウオトギリソウ属植物の一部、特にセイヨウオトギリソウ (セントジョーンズワート) が生成する植物化学物質です。ハイパーフォリンの構造は、シェミャキン生物有機化学研究所 (モスクワのソ連科学アカデミー) の研究グループによって解明され、1975 年に発表されました。ハイパーフォリンは、プレニル化フロログルシノール誘導体です。ハイパーフォリンの全合成は、いくつかの研究グループによる試みにもかかわらず、まだ達成されていません。ハイパーフォリンは、抗炎症、抗腫瘍、抗生物質、抗うつ作用を示すことが示されています。

Hammer KD、Hillwig ML、Solco AK、Dixon PM、Delate K、Murphy PA、Wurtele ES、Birt DF (2007)。「抗炎症性のセイヨウオトギリソウ抽出物および成分による RAW264.7 マウスマクロファージ細胞におけるプロスタグランジン E(2) 産生の阻害」。J Agric Food Chem . 55 (18): 7323–31. doi :10.1021/jf0710074. PMC 2365463 . PMID 17696442。
Sun F, Liu JY, He F, Liu Z, Wang R, Wang DM, Wang YF, Yang DP (2011). 「ハイパーフォリン誘導体のインビトロ抗腫瘍活性評価」J Asian Nat Prod Res . 13 (8): 688–99. doi :10.1080/10286020.2011.584532. PMID 21751836. S2CID 43743086.
Hübner AT (2003)。「Hypericum perforatum L. による治療は、抗生物質およびハイパーフォリンに対する Staphylococcus aureus の耐性を低下させない」。Phytomedicine。10 ( 2–3 ) : 206–8。doi : 10.1078 /094471103321659951。PMID 12725578 。
Muruganandam AV、 Bhattacharya SK、Ghosal S (2001) 。「セントジョーンズワート、Hypericum perforatum Linn. のハイパーフォリン複合体の抗うつ活性：実験的研究」。Indian J Exp Biol。39 ( 12): 1302–4。PMID 12018529。
1. アラキドン酸 5-リポキシゲナーゼ ...特定の機能: ロイコトリエン生合成の最初のステップを触媒し、炎症プロセスで役割を果たします...
2. プロスタグランジン G/H シンターゼ 1 ...一般的な機能: ペルオキシダーゼ活性に関与します

[Systematic_review_hypericum-9] デ・メロ MS、キンタンス・ジュニオール S、アラウーホ AA、ドゥアルテ MC、ボンジャルディム LR、ノゲイラ PC、モラエス VR、デ・アラウーホ＝ジュニオール JX、リベイロ EA、キンタンス・ジュニオール LJ (2014)。「クルジア科の抗炎症特性に関する系統的レビュー: 前臨床アプローチ」。Evidベースの補体代替医学。2014 : 960258.土井: 10.1155/2014/960258。PMC 4058220。PMID 24976853。これらの研究は、Bork et al. が実施した、NF-κB 炎症因子に対する H. perforatum の効果の研究によるものです。（1999）では、ハイパーフォリンがTNFα誘導性NF-κB活性化を強力に阻害することが報告されている[58]。ハイパーフォリンのもう一つの重要な活性は、シクロオキシゲナーゼ-1と5-リポキシゲナーゼの二重阻害剤である[59]。さらに、この種は歯周組織におけるiNOSの発現は、ニトロソ化ストレスの指標であるニトロチロシンの形成を減弱させる可能性がある[26]。この文脈では、ヒペリカム属のいくつかの活性成分の組み合わせが、それらの抗炎症作用のキャリアである。活動。

[5-Lox_review_number_2-10] Wölfle U, Seelinger G, Schempp CM (2014年2月). 「セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）の局所適用」. Planta Med . 80 (2–3): 109–20. doi : 10.1055/s-0033-1351019 . PMID 24214835.ハイパーフォリンの抗炎症メカニズムは、それぞれ0.3 μmol/Lと1.2 μmol/Lの低濃度でシクロオキシゲナーゼ-1（COX-2ではない）と5-リポキシゲナーゼを阻害すること[52]、およびin vitro [53]およびin vivoでインドメタシン（5 mg/kg）と比較して優れた効率（ED50 = 1 mg/kg）でPGE2産生を阻害することとして説明されています[54]。ハイパーフォリンは、生体内で高い効果を持つ新しいタイプの5-リポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明しており[55]、試験管内において1.8μmol/Lで多形核細胞の酸化バーストを抑制しました[56]。IFN-γ産生の阻害、活性化T細胞上のCXCR3発現の強力なダウンレギュレーション、およびマトリックスメタロプロテアーゼ9発現のダウンレギュレーションにより、Cabrelleら[57]は実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE）のラットモデルでハイパーフォリンの効果をテストしました。ハイパーフォリンは症状を著しく軽減し、著者らはハイパーフォリンをTh1細胞によって維持される自己免疫炎症性疾患の治療のための推定治療分子として議論しました。

[Simon_Kirste_2009-11] サイモン・キルステ (2009)。 Antiödematöse Wirkung von Boswellia serrata auf dasStrahlentherapie - assoziierte Hirnödem (MD 論文)。アルバート・ルートヴィヒス大学フライブルク・イム・ブライスガウ – ドイツ国立図書館経由。

[pmid21287538-12] Kirste S, Treier M, Wehrle SJ, Becker G, Abdel-Tawab M, Gerbeth K, et al. (2011). 「脳腫瘍の放射線治療を受けた患者の脳浮腫にボスウェリアセラータが作用する：前向き、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検パイロット試験」。Cancer . 117 (16): 3788–95. doi : 10.1002 /cncr.25945 . PMID 21287538。