Krüppel関連ボックス（KRAB ）ドメインは、約400種類のヒト亜鉛フィンガータンパク質ベースの転写因子（KRAB亜鉛フィンガータンパク質）に存在する転写抑制ドメインの一種です。 [ 1 ] KRABドメインは通常約75個のアミノ酸残基から構成され、最小抑制モジュールは約45個のアミノ酸残基から構成されます。[ 2 ] 2つの両親媒性ヘリックスを介したタンパク質間相互作用によって機能すると予測されています。最も顕著な相互作用タンパク質はTRIM28と呼ばれ、最初はSMP1として視覚化され、[ 3 ] KAP1 [ 4 ]およびTIF1-beta [ 5 ]としてクローニングされました。保存された残基の置換により抑制が失われます。
10 個以上の独立してコード化された KRAB ドメインが転写の有効な抑制因子であることが示されており、この活性はドメインの共通の特性であることが示唆されています。KRAB ドメインはdCas9 CRISPR ツールと融合して、さらに強力な抑制因子を形成することができます。[ 6 ] KOX1 (ZNF10) の KRAB ドメインは最初に機能的に特徴付けられ、CRISPRiで広く使用されましたが、57 個のヒト KRAB ドメインの系統的なスクリーニングにより、ZIM3 のドメインが著しく強力な抑制因子であることが特定されました[ 7 ]。ZIM3 KRAB ドメインは、共抑制因子TRIM28およびHP1αのより強力なリクルートメントを示し、従来の KOX1 ベースのツールと比較して、より完全な遺伝子サイレンシングとゲノムワイドスクリーニングでのパフォーマンスの向上につながります[ 7 ]。
進化
KRABドメインは、1988年にKOX1/ ZNF10の亜鉛フィンガー領域の5'側に6アミノ酸で隔てられたロイシン残基の周期配列として最初に同定され[ 8 ]、ロイシンのヘプタッドリピート（ロイシンジッパーとも呼ばれる）と名付けられました[ 9 ] 。その後、このドメインはCys2His2-亜鉛フィンガータンパク質Krüppel関連ボックス（KRAB）と関連付けられて命名されました[ 10 ] [ 11 ]。KRABドメインは四足動物のゲノムに限定されています。KRABを含むCys2His2 - ZNF遺伝子は、亜鉛フィンガー遺伝子の最大のサブファミリーを構成しています。Cys2His2 - ZNF遺伝子の半分以上がヒトゲノムのKRABドメインと関連しています。これらはクラスター化しやすく、ヒトゲノム上で大きなクラスターとして見つかります[ 12 ] 。
KRABドメインは、ヒトゲノムの中で最も強力なリプレッサーの1つです。[ 2 ] KRABドメインがテトラサイクリンリプレッサー（TetR）に融合されると、TetR-KRAB融合タンパク質は、哺乳類細胞で機能する最初の人工薬剤誘導性リプレッサーとなりました。[ 3 ] KRAB Aドメインは、構造的にも機能的にも2つの異なるタイプに分類できます。ヒトPDRM9タンパク質に存在する祖先KRAB Aドメインは、ムール貝のゲノムでも進化的に保存されています。現代のKRAB Aドメイン配列は、シーラカンスLatimeria chalumnaeと肺魚のゲノムに見られます。[ 13 ]
参考文献
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さらに読む
- Peng H、Begg GE、Harper SL、Friedman JR、Speicher DW、Rauscher FJ (2000年6月) 「Kruppel関連ボックス（KRAB）転写抑制ドメインの生化学的解析」 J. Biol. Chem . 275 (24): 18000–10 . doi : 10.1074/jbc.M001499200 . PMID 10748030 .
