イラ・パスタン

アイラ・パスタン（1931年6月1日、マサチューセッツ州ウィンスロップ生まれ）は、米国立がん研究所のアメリカ人科学者。米国科学アカデミー会員、 AAAS会員、米国微生物学会会員。2009年、名誉ある国際アントニオ・フェルトリネッリ医学賞を受賞。妻のリンダ・パスタンはアメリカの詩人。

パスタンはボストン公立ラテン学校、タフツ大学、タフツ医科大学に通った。彼はイェール大学医学部で研修医として勤務した（1957-1959年）。

パスタンは、1959年からNIHでアール・シュタットマンとともに内分泌学の研究研修を行いました。 1970年に、国立癌研究所（国立衛生研究所最大の研究所）に分子生物学研究所（LMB）を設立しました。現在はLMBの共同所長を務め、さまざまな免疫毒素療法に取り組んでいます。

パスタンは動物細胞の受容体生物学の分野を切り開き、細菌における主要な受容体を介した遺伝子調節経路を特定した。ロバート・L・パールマンとともに、細菌における正の遺伝子調節の一般的なメカニズムを初めて確立し、環状AMPとその受容体タンパク質CRP（環状AMP受容体タンパク質）が多くの遺伝子の活動を正に調節することを示した。^{[1] [2]}これらの研究は、動物細胞における遺伝子発現に対する環状AMPとステロイドホルモンの作用メカニズムのパラダイムとして役立つ。彼の現在の研究は、がんの新しい治療法としての組換え免疫毒素（RIT）の開発に焦点を当てている。遺伝子スプライシング技術は、がん細胞に優先的に結合する抗体のFvを強力な細菌毒素に結合させたキメラタンパク質を作成するために使用される。

さらに、同僚のジェシー・ロスとともに、動物細胞の表面に特定のタンパク質受容体が存在することを初めて明確に実証した。^{[3] [4] [5]}甲状腺機能亢進症の生化学的根拠を説明するために、パスタンは、甲状腺機能亢進症患者の血清中の抗体が甲状腺 アデニル酸シクラーゼを特異的に活性化し、甲状腺機能亢進症の免疫学的メカニズムを提供することを示した。^[6]その後、生細胞の膜に結合したポリペプチドホルモン受容体複合体を可視化するために蛍光光退色法を用いて、生細胞とホルモンの相互作用の研究に進んだ。彼は、これらの複合体が非常に可動性が高く、細胞内に入る前にクラスター化していることを示し、その横方向の拡散係数を測定した。^{[7] [8]}マーク・ウィリンガムと共同で、彼はビデオ増強顕微鏡を開発し、エンドサイトーシス経路を通って入る前の生細胞の表面でクラスターを形成する蛍光標識インスリンとEGFを可視化した。^{[9] [10]}これらの研究により、成長因子が細胞に侵入する経路が特定され、受容体のダウンレギュレーションと成長因子応答性の喪失を説明するメカニズムが確立されました。

スタンレー・コーエンによる EGF 受容体の特定に続いて、パスタンと同僚らは EGF 受容体をプロトオンコゲンとして特定するいくつかの画期的な進歩を遂げました。EGF 受容体の DNA 配列を入手した最初の 3 つの研究室の 1 つであることに加え、^[11]彼らは EGF 受容体遺伝子が扁平上皮癌を含む多くの癌細胞で増幅、再編成、過剰発現していることを示しました。 ^{[12] [13]}またダグ・ローウィとともに、EGF 存在下での EGF 受容体の過剰発現は正常な 3T3 細胞を形質転換するのに十分であり、したがってプロトオンコゲンであることを示しました。^[14]これらの研究は全体として、EGF 受容体を標的とした抗体を癌治療に使用するという最終的な枠組みの大部分を提供しました。

パスタンは、現在、がん細胞上の受容体タンパク質を標的とするモノクローナル抗体のFv部分を、強力な細菌毒素である緑膿菌外毒素Aの遺伝子組み換え型と融合させた融合タンパク質を作ることで、がんの新しい治療法を開発している。 ^{[15]パスタンは、これらの遺伝子組み換えタンパク質のうち3つを組み換え}免疫毒素（RIT）と名付け、さまざまながんを患うヒトで試験している。その1つであるHA22またはモキセツモマブ パスドトックス（Moxe）は、B細胞悪性腫瘍のCD22を標的とする。化学療法抵抗性ヘアリー細胞白血病で多くの完全かつ永続的な寛解をもたらし、現在はFDAの承認を得るための第3相試験が行われている。^{[16] [17] Moxeは、薬剤抵抗性}急性リンパ性白血病の小児患者でも完全寛解をもたらし、この疾患の治療薬として開発されている。

もう一つの免疫毒素であるSS1P ^{[18] は、}メソテリン抗原を標的とする。メソテリンはパスタンと彼の同僚マーク・ウィリンガムによって発見され、中皮腫、卵巣癌、肺癌、膵臓胃癌、胆管癌など多くの癌で発現しているが、重要な臓器では発現していないため、癌免疫療法の有望な標的となっている。^{[19] [20] [21]} SS1Pは、化学療法と併用した場合、第I相試験で抗腫瘍活性を示した。最近完了した臨床試験では、SS1Pを免疫抑制剤のシクロホスファミドとペントスタチンと併用したところ、進行した化学療法抵抗性中皮腫の患者で最大2年間続く顕著な腫瘍の大幅な縮小が得られた。^[22]中皮腫でこれほどの規模と期間の腫瘍縮小が観察されたことはかつてなかった。

パスタンの現在の取り組みは、彼が開発した免疫毒素の活性と有用性の向上に向けられている。RIT療法の成功を阻む大きな障害の1つは、抗体がしばしば形成されRITを中和し、追加の治療サイクルを妨げることである。パスタンは、主要なB細胞およびT細胞エピトープが特定され、サイレンシングされた活性RITを作成する方法を開発した。^{[23] [24]}メソテリン発現癌を標的とする免疫原性が低下したRITは、2014年に開始される臨床試験に向けて準備中である。

• ヴァン・メーター賞、1971年
• G. バロウズ・ミダー講演会、国立衛生研究所、1973年
• 米国科学アカデミー会員、1982年
• アメリカ芸術科学アカデミー、1997年
• 1997年アメリカ微生物学会フェロー
• 1997年アメリカ科学振興協会フェロー
• 2009年国際フェルトリネリ医学賞
• 2010年アメリカ医師会より優れた政府貢献に対するネイサン・デイビス賞受賞
• 米国アカデミー医学研究所会員、2010年
• 2020年の受賞者 - サミュエル・J・ヘイマン米国奉仕賞受賞者、ポール・A・ボルカー職業功績賞受賞者。[1]

• がん研究センター - Pastan ウェブサイト
• Ira Pastan 氏、NIH 学内研究ウェブサイトにて