免疫精神医学

パリアンテ氏によると、免疫精神医学は脳と免疫システムのつながりを研究する学問である。行動や感情は末梢免疫機構によって制御されていると仮定する点で、精神神経免疫学とは異なる。例えば、うつ病は免疫システムの機能不全とみなされている。

1800 年代後半から、科学者や医師は免疫系と精神疾患の間に関連がある可能性に気付いていました。^{[1] [2] [3]} 1876 年にアレクサンダー・ローゼンブラム、そしてその後 1880 年代にはジュリアス・ワグナー・ヤウレッグ博士が、神経梅毒 (神経系に広がった梅毒) の患者がマラリアに感染した後、精神病の症状が軽減することを観察しまし た。^[3]  その後 1920 年代から、カール・メニンガーは、インフルエンザから回復中または回復した患者の多くが、統合失調症患者に見られるものと類似した精神病を患っていることに気づきました。^[1]  その後、モーリッツ・トレーマーは、統合失調症が冬または春 (インフルエンザが最も一般的に感染する時期) に生まれた子供とどのように関連しているかを報告しています。^[1]   1980年代後半には、出生前、出生後の感染、特に小児期の中枢神経系感染の既往歴を持つ患者における統合失調症の発生率の上昇に関連する多くの研究が行われた。^{[1] [4]}

現代医学では、ウィリアム・オスラーが炎症と気分や意欲の変化との関連性について早期に記録しています。1892年に出版された著書「医学の原理と実践」の中で、彼は進行性敗血症の臨床患者が「早期のせん妄と著しい精神的衰弱と無関心」を示すことを観察しました。^[2]

1988年、動物を研究していたベンジャミン・ハートは、病気の動物が示す「眠い、落ち込んでいる、または活動していない」状態と、動き回る意欲の低下を説明するために「病気行動」という用語を作り出した。^[2] 1979年のMJマリーによる以前の研究では、細菌感染への反応として食物摂取量を減らした後に動物に強制給餌すると死亡率が上昇することがわかり、これらの変化が感染と戦う上で重要な役割を果たしていることが示唆された。^[2]

1990年代半ばから、動物の「病気の行動」とうつ病患者の類似性に関する調査が進み、うつ病患者の炎症誘発性サイトカインの上昇を示す研究がますます増えました。病気の行動に関するこれらの初期の研究の多くは、多くの炎症誘発性サイトカインに大きな違いがあることを示し、精神疾患における免疫系の役割への関心を復活させました。^[2]

現代の免疫精神医学の理論は、環境が生物学的変化をもたらし、それが末梢免疫系に影響を及ぼし、その後、心、気分、行動、精神科治療への反応に影響を及ぼすというこのモデルのいくつかのバリエーションに焦点を当てています。^{[3]ストレスは}交感神経系による処理につながり、カテコールアミン（ドーパミンとノルエピネフリン）を放出し、単球の数を増やします。単球は炎症シグナル（DAMPS/MAMPs ）に反応し、炎症誘発性サイトカインの放出を引き起こし、その後、脳に到達して神経伝達物質代謝ニューロンシグナル伝達、そして最終的には行動の変化につながります。

1. 脳室周囲臓器付近の血液脳関門のより漏れやすい領域を通過する。^{[5] [6]}
2. 血液中のサイトカインを能動輸送して血液脳関門を迂回する。^{[5] [6]}
3. 脳の血管の内側を覆う内皮細胞が活性化され、後に中枢神経系にサイトカインが放出される。^{[5] [6]}
4. サイトカインは末梢求心性神経上の受容体に結合し、そこから脳の特定の領域にある中枢神経系にメッセージが伝えられ、中枢神経系は独自のサイトカインを放出します。^{[5] [6]}
5. 血液中の単球が集められ、脳に移動してサイトカインを放出する。^[6]

炎症性サイトカインは神経伝達物質の代謝を変化させ、セロトニン濃度の低下、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）活性の増加（通常はトリプトファンを分解し、結果としてセロトニン合成を減少させる）、キヌレニン濃度の上昇（グルタミン酸とドーパミンの放出の減少につながる）、ドーパミンの減少、チロシン水酸化酵素の発現レベルの低下（ドーパミンの生成に必要）、キノリン酸濃度の上昇、NMDA受容体の活性化の増加、酸化ストレスによる興奮毒性と神経変性を引き起こすことが文書化されています。^[6]

さらに、サイトカインのインターフェロンαとIL-6は、脳内のテトラヒドロビオプテリン（セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンの合成経路で使用される）の濃度を可逆的に低下させる可能性があります。しかし、インターフェロンαの下流効果の1つである一酸化窒素合成酵素の阻害は、テトラヒドロビオプテリンのこの減少を逆転させる可能性があります。^[6]

ミクログリアは脳内の細胞の中で最も多くのサイトカインを生成し、ストレスに反応します。また、大うつ病、双極性障害、統合失調症で自殺した人の脳のさまざまな部分でミクログリアの密度が増加している（ただし、全体の数は減少している）ことがわかっているため、ストレス反応において重要であると考えられます。^[6]

分子レベルでは、サイトカインは神経系のグルタミン酸代謝に影響を及ぼし、うつ病患者に見られるのと同様のミクログリアの構造変化を引き起こす可能性があります。^[6] TNF-αとIL-1は、活性酸素と窒素種の放出増加による酸化ストレスにより、グリア細胞によるグルタミン酸の再取り込みと輸送を阻害し、アストロサイトとミクログリアによるグルタミン酸の放出を増加させ、興奮毒性状態を引き起こします。このオリゴデンドロサイト（前述のアストロサイトとミクログリア）の喪失は、うつ病患者集団の脳の構造分析における重要なマーカーです。^[6]

海馬はHPA軸のコルチゾール分泌を調節するのを助け、脳内で最も多くのグルココルチコイド受容体を持っています。^[8] このため、海馬はストレスやストレスに関連したコルチゾールの増加に対して特に敏感です。さらに、HPA軸による神経内分泌反応は、脳のさまざまな領域におけるグルココルチコイド受容体の発現の調節によって影響を受けます。また、複数の研究で「HPAストレス反応の変化は精神病理のリスク増加と関連している」ことが示されています。たとえば、死後に採取された人間の脳細胞の研究では、幼少期のストレス歴があるか、またはない状態で自殺した患者からmRNAを採取したところ、グルココルチコイド受容体の発現に有意なエピジェネティックな変化が明らかになりました。

慢性炎症性サイトカインのレベルが上昇している患者（慢性C型肝炎患者やインターフェロンαの注射を受けている患者など）は、重度のうつ病患者と同様に、グルココルチコイド受容体とコルチゾールの放出に変化を引き起こします。どちらも、一日を通して正常なコルチゾール分泌リズムが失われており、どちらも体内の炎症を軽減する機能的なグルココルチコイド受容体の喪失を示しています。^[6]

オスラーの「病的行動」と似て、C型肝炎のインターフェロンアルファ療法を受けている患者のような、重度の慢性炎症を持つ患者がうつ症状と関連していることが示された後、大うつ病と炎症との関連についての研究がさらに行われました。^[2]血液中のサイトカインレベルの相関、炎症に関連する遺伝子と治療反応の相関、サイトカインの変化と抗うつ療法の相関から、 炎症と大うつ病と の関連を推測する研究が数多く行われてきました。

大うつ病性障害患者の免疫系の役割を調査した多くの研究では、そのような患者は炎症誘発性サイトカイン（IL-6、TNF-α、C反応性タンパク質）のレベルが確実に上昇しているにもかかわらず、ナチュラルキラー細胞とリンパ球の免疫細胞活性が低下していることがわかりました。^{[2] [6]}うつ病は、抗炎症性のIL-10とTGF-βを分泌する制御性T細胞の減少とも関連しています。^[6]  別の研究によると、うつ病患者の血流中の炎症誘発性IL-6のレベルが上昇していることに加えて、IL-10、TGF-βの循環レベルも低いことが示されています。^[6]

抗うつ薬は、炎症と大うつ病性障害との関連を推測するために使用されてきました。炎症とうつ病との関連を関連付けたヒト研究では、予想される炎症性障害の前に抗うつ薬を投与すると、観察されたうつ病の重症度が軽減することがわかりました。たとえば、悪性黒色腫とC型肝炎の治療前にパロキセチンを投与すると、パロキセチン（抗うつ薬）を投与されなかった人に比べてうつ病の症状が軽減することがわかりました。全身性炎症を引き起こすことが知られている物質であるエンドトキシンを注射する前に抗うつ薬を投与するという追加の実験的裏付けも、うつ病の自己申告症状を軽減することがわかりました。^[6]抗うつ薬の使用に関する研究では、うつ病治療によりサイトカインレベルが正常に戻る人もいます。抗うつ薬で治療された大うつ病性障害患者では、制御性T細胞が増加し、炎症性IL-1ベータが減少します。^[6]さらに強く繰り返される現象として、炎症性サイトカインのレベルが上昇している患者、あるいは炎症性活性の増加に関連する遺伝子を持つ患者は、抗うつ薬抵抗性うつ病を発症する可能性が高いことが示されています。^{[6] [9]}

これらすべての研究を通して、炎症の有無による大うつ病の症状にはわずかな違いがあるようです。炎症関連うつ病は、全身性炎症レベルの上昇がない人のうつ病と比較して、罪悪感/自己否定感が少なく、動きが鈍く食欲不振が増加する傾向があります。^[6]

精神病のエピソード、統合失調症のリスクのある人、統合失調症の重症度、特に統合失調症患者の血液および脳脊髄液中のIL-6のレベルと抗精神病薬療法との間には関連があります。^[1]

キヌレン酸がNMDA受容体の唯一の内因性（体内に自然に存在する）拮抗薬であるという独自性、およびNMDA受容体拮抗作用によって精神病が誘発される可能性があるという研究結果を受けて、複数の研究が調査を行い、このキヌレン酸レベルの変化が精神病に関連している可能性があることを確認しました。その後の薬物研究では、キヌレン酸を増加させるCOX1阻害が精神病症状を引き起こすことが報告されています。キヌレン酸を減少させるセレコキシブなどのCOX2選択的阻害剤は、非ランダム化非盲検臨床試験で統合失調症の臨床的重症度を軽減することがわかりました。^{[1] [10]} これらの結果は有望ではありますが、適応外使用が検討される前に、確認結果を伴うランダム化臨床試験で確認される必要があります。

最近の研究では、OCD患者はOCDに悩まされていない人に比べて、免疫モウデュリン（Imood）と呼ばれるタンパク質の量が6倍多いことがわかっています。OCDに加えて、Imoodは不安やストレスの症状を悪化させることも判明しており、どちらもすでにOCDと関連していることがわかっている精神衛生上の問題です。^[11]

標準的な大うつ病性障害および治療抵抗性大うつ病性障害をより徹底的に治療するために提案された、NSAID と抗うつ薬の併用に関する多くの臨床試験の全体的な結果は、気分障害の炎症性要素に対処することの現在の重要性の程度が不明瞭であることを示している。そのような研究で多少の改善がみられたりまったく改善がみられなかったりするさまざまな結果、治療抵抗性うつ病の十分な数の患者を募集した研究の相対的不足、慢性炎症および治療抵抗性うつ病の患者の研究不足、および慢性炎症状態の上昇の標準化された定義の欠如により、炎症と精神疾患の理解を追求するには、より多くの研究が望まれる。^[3]

• Pariante, CM (2015). 「精神神経免疫学か免疫精神医学か?」The Lancet Psychiatry . 2 (3): 197–199. doi :10.1016/S2215-0366(15)00042-5. PMC  4580988. PMID  26359887.