イラナ・B・ウィッテン

イラナ・B・ウィッテンはアメリカの神経科学者であり、プリンストン大学の心理学と神経科学の教授です。ウィッテンは、報酬学習と意思決定を促進する線条体神経回路のメカニズムに焦点を当て、中脳辺縁系の経路を研究しています。

ウィッテンは、両親がプリンストン大学の教授だったニュージャージー州プリンストンで育った。^[1]父のエドワード・ウィッテンは理論物理学者でプリンストン大学の数学教授であり、母のキアラ・ナッピは物理学教授である。^{[1]ウィッテンは地元の}プリンストン高校に通い、その後地元に近いプリンストン大学で学部教育を受けた。^[1]ウィッテンの妹ダニエラ・ウィッテンはスタンフォード大学で数学と生物学の学士号を取得した。^[2]

プリンストン大学では、ウィッテンは物理学を専攻しましたが、学部時代に生物学、特に神経科学に魅了されました。^{[1]プリンストン大学1年目、ウィッテンは}リー・メリル・シルバーの研究室で研究助手として働き、分子生物学と遺伝学を学びました。^[3]学部生の後半、ウィッテンはマイケル・J・ベリーの研究室に参加し、計算神経科学の学部論文に向けた研究を行いました。^[4]彼女の学部優等論文は「網膜の神経コードにおける代謝効率のテスト」と題され、物理学科から賞を授与されました。^{[4]ウィッテンは2002年に}プリンストン大学で物理学の学士号を取得して卒業しました。^[1]

学部時代の研究経験に触発され、ウィッテンは2003年にスタンフォード大学で神経科学の大学院教育を受けました。 ^[5]エリック・クヌーセンの指導の下、ウィッテンはフクロウの中枢神経系における注意の神経生物学的メカニズムと情報処理戦略を研究しました。^[6]

予測は、変化する不確実な環境に対して適切な行動反応を仲介するために脳が行う基本的な神経計算です。^[7]ウィッテンは大学院時代の初期の研究で、メンフクロウの特定の神経回路がどのようにして動く聴覚刺激の位置を予測するかを研究しました。^[7]視蓋はメンフクロウの脳の領域で、聴覚刺激に視線を向けるのに役立ちます。これは、聴覚システムからの情報をエンコードして聴覚空間の地形図を作成するニューロンによって可能になります。^{[7]ウィッテン}は、聴覚刺激が動いているときにこの地形図がどのように変化するかを理解したいと考えました。[7]彼女は、聴覚受容野が刺激の位置に応じて鮮明化およびシフトすることを発見し、聴覚野が聴覚刺激の位置を追跡するために予測的なシフトを行うことを示しました。^[7]

その後、ウィッテンは、脳がさまざまな感覚刺激やさまざまなチャネルからの情報を統合しなければならないときに、どのようにして単一の物体を検出するのかを探求することに興味を持つようになりました。^{[8]ウィッテンは、}ヘブビアン可塑性モデルを使用して、脳内の物体検出と表現の基盤となるシナプス可塑性は、あるタイプの入力の空間表現と別のタイプの入力の空間表現の相対的な違いから生じると提唱しました。 ^[8]彼女は、感覚入力の各チャネルの可塑性の量は、そのチャネルの受容野の強度と幅に依存することを発見しました。^[8]より強い入力が可塑性を導くと、これは脳内の整列した感覚表現の発達と維持を説明できます。^[8]

2008年に博士号を取得した後、ウィッテンはスタンフォード大学に留まり、カール・ダイセロスの研究室で博士研究員として研究を行った。^{[1]ダイセロスの指導の下、ウィッテンは}オプトジェネティクス技術を使用して神経回路内の遺伝的に定義された細胞タイプを分析する方法を学び、ウィッテンの特別な関心は脳の報酬回路内のコリン作動性ニューロンであった。^{[9] 2010年に発表された}サイエンス 誌の第一著者論文で、ウィッテンは側坐核のコリン作動性ニューロンの役割を分析した。コリン作動性ニューロンは局所ニューロンのわずか1%を占めるに過ぎないが、回路の調整や行動の駆動に重要な役割を果たしている。^[9]彼女はさらに、これらのコリン作動性介在ニューロンはコカイン投与によって活性化されるが、それらを沈黙させるとNaCの中型有棘ニューロンの活動が増加し、マウスのコカイン条件付けが防止されることを発見した。^[9]ウィッテンの発見は、このような少数のニューロンが行動結果を媒介する上で重要な役割を果たし得ることを浮き彫りにした。^[8]

線条体のコリン作動性介在ニューロンの抑制が薬物誘発性条件付けを改善することから、ウィッテンとデイセロスは、NAc または線条体のコリン作動性介在ニューロンにおける光遺伝学技術の使用に関する特許を申請しました。^[10]彼らは、この技術をまず齧歯類モデルにおける報酬行動と依存症の理解を深めるために使用し、その後、オプシンをコードするポリヌクレオチドを線条体に投与することで、人間の依存症の治療において特定の神経回路を標的とすることを提案しました。 [ ^10]この技術は、光刺激または電気刺激を通じて、依存症に苦しむ人々に対して時間的に正確な治療戦略を可能にします。^[10]

その後、ウィッテンはオプトジェネティクスをラットモデルに適用して神経報酬回路を研究したいと考え、ラットでTh::CreおよびChat::Creドライバーラインを作成しました。^[11]これらの新しいドライバーラインを使用して、ウィッテンはラットの脳でCre依存性オプシンを発現するウイルスを注入し、新しいレートドライバーラインにおけるドーパミンニューロンの発火と正の強化との因果関係を明らかにしました。 ^[11]ウィッテンは、Th::Creラットの腹側被蓋野ドーパミンニューロンを刺激すると頭蓋内自己刺激が生じることを確認しました。これは、オプトジェネティクスを使用してラットの特定の神経回路を解剖するための彼女のツールの威力を浮き彫りにしました。これは以前は不可能でした。^[11]

ウィッテンはデイセロス研究室在籍中、線条体のコリン作動性回路と報酬行動を促すドーパミンニューロンの役割を研究し続け、研究室での4年間の在職期間中に多くの論文の共著者となった。^[12]

デイセロス研究室での博士研究員生活の後、ウィッテンは2012年にプリンストン大学に採用され、プリンストン神経科学研究所および心理学部の心理学および神経科学の助教授となった。^[1]ウィッテンはプリンストンで研究室を立ち上げ、報酬学習と齧歯類モデルにおける意思決定を駆動する神経回路の探究に専念した。^[5]ウィッテンと彼女のチームは、オプトジェネティクス、齧歯類の行動、電気生理学、イメージング、計算モデル化などの技術を用いて、線条体およびその他の報酬回路が行動を駆動する新しいメカニズムを発見することができる。^[5] 2018年、イラナは准教授に昇進し、プリンストン大学で終身在職権を得た。^[13]

ウィッテン氏は主任研究者としての役割に加え、PNI大学院生入学委員会、PNI夏期プログラムのURM選択委員会、大学院生カリキュラム再設計委員会のメンバー、プリンストン神経科学コミュニティを支援するための他の多くの委員会の役職も務めている。^[5]  ウィッテン氏はプリンストンで多くの授業も教えており、BRAIN CoGS（認知システム回路）のメンバーでもある。これは、NIHが資金提供している7つの研究室によるプロジェクトで、ワーキングメモリ機能が意思決定の根底にある仕組みを解明するものである。^[14]

2016年、ウィッテンとプリンストン大学のチームは、線条体の標的領域によって定義される中脳ドーパミンニューロンの異なる集団の異なる機能を調べた論文を発表しました。^[15]彼らは、腹側線条体に投射するドーパミンニューロンは報酬消費と報酬予測の手がかりに強く反応するのに対し、背内側線条体に投射するドーパミンニューロンは反対側の選択に強く反応することを発見しました。^[15] 両方のサブ集団で報酬予測エラーが見られましたが、ウィッテンの研究結果は、異なるドーパミン終末入力場所が線条体における機能の特殊化をサポートしていることを示しています。^[15]

報酬学習に関与する線条体ニューロンの研究を続ける中で、ウィッテン氏は、コリン作動性線条体介在ニューロンに関する博士研究員時代の研究結果に立ち戻り、その活動プロファイル、シナプス可塑性、報酬学習の関係を調査した。^[16]ウィッテン氏とチームは、コリン作動性ニューロンの活動が、コカインと文脈の関連性の消去を調節することを発見した。 ^{[16]さらに}、コリン作動性ニューロンは、線条体の中型有棘ニューロンへのシナプス前グルタミン酸入力の持続的な減少を媒介する。 [16]この研究は、線条体におけるコリン作動性介在ニューロンの調節的役割を初めて明らかにした。^[16]

社会的交流は本質的に報酬をもたらすため、ウィッテン氏は研究プログラムの一部をドーパミン報酬系における社会的情報処理の理解に向けることに興味を持つようになった。2017年、ウィッテン氏とチームは、側坐核（NAc）、扁桃体、腹側被蓋野に投射する、社会的行動に関与する前辺縁系（PL）皮質ニューロンのユニークなサブセットを調査した。^[17] 興味深いことに、PL-NAc投射の活性化は社会的選好の低下につながるため、ウィッテン氏とチームはこの投射がどのような情報を伝えているのかを理解しようとした。^[17]彼らは、それが社会的行動を導く社会的空間的関連の形成を可能にする空間情報と社会的情報の両方を伝えていることを発見した。^[17]

その後、ウィッテンと彼女の同僚は、VTAのドーパミン作動性ニューロンをより厳密に調べた。^[18]これらのニューロンは典型的には報酬回路と関連しているが、他のさまざまな行動変数にも関与していることが示唆されているため、ウィッテンは、報酬、報酬予測の手がかり、報酬履歴、空間位置、運動学、行動選択をエンコードする能力を調べることに興味を持っていた。^[18]ウィッテンと彼女のチームは、生体内カルシウムイメージングを通じて、報酬関連変数と非報酬関連変数の両方に関連するVTA DAニューロンの機能クラスターを発見し、これらのニューロンはVTA内で空間的にクラスター化されていた。^[18]

• 2017年ダニエル・X・フリードマン優秀基礎研究賞^[19]
• 2017-2022 NYSCF-ロバートソン神経科学研究者賞^[20]
• 2017-2022 サイモンズ共同研究グローバル・ブレイン・インベスティゲーター^[21]
• 2017-2022 BRAINイニシアティブU19共同PI ^[22]
• 2015-2019 NIH R01（NIMHより）2015 PNIイノベーション賞^[23]
• 2014-2016 マックナイト神経科学賞^[24]
• 2014-2017 BRAINイニシアティブU01共同PI ^[23]
• 2014-2015 NARSAD 若手研究者賞^[25]
• 2014年エッシグ・アンド・エンライト'82イノベーション基金賞^[26]
• 2013-2017 ピュー生物医学奨学金^[26]
• 2013-2015 アルフレッド・P・スローン研究フェローシップ^[27]
• 2013年冬季会議脳研究旅行賞^[26]
• 2012-2017 NIH所長新イノベーター賞^[26]
• 2009-2012 ヘレン・ヘイ・ホイットニー財団ポストドクターフェローシップ^[26]
• 2008年 CoSyNe の Swartz 旅行フェローシップ^[26]
• 2008 2003-2006 NSF大学院研究フェローシップ^[26]
• 2002年アレン・G・シェンストーン物理学賞^[26]
• 2002年プリンストン大学物理学科より優秀賞を受賞^[26]
• 2002年シグマ・サイ研究名誉協会推薦^[26]
• 2000年プリンストン大学物理学科ルーセントテクノロジー賞^[26]
• 1998年エドワード・J・ブルースタイン奨学金^[26]

• 前頭葉皮質からの下降投射における社会的および空間的コーディングの組み合わせ。Murugan M、Park M、Jang HJ、Miller E、Taliaferro J、Cox J、Parker NF、Bhave V、Nectow A、Pillow J、Witten IB。Cell。2017年12月。^[12]
• 空間作業記憶中の線条体ニューロンにおける解離した連続活動と刺激符号化。Akhlaghpour H、Wiskerke J、Choi JY、Taliaferro J、Au J、Witten IB。eLife。2016; 10.7554/eLife.19507。^[12]
• コカインと文脈の関連性の消失時のコリン作動性介在ニューロン、シナプス可塑性、行動の関連。Lee J、Finkelstein J、Choi JY、Witten IB。ニューロン。2016年5月18日。^[12]
• 中脳ドーパミンニューロンの終末における報酬と選択の符号化は線条体の標的に依存する。Parker NF、Cameron C、Taliaferro J、Choi JY、Lee J、Davidson T、Daw ND、Witten IB。Nature Neuroscience。2016年4月25日。doi:10.1038/nn.4287。^[12]
• 中脳辺縁系ドーパミンは、価値に基づく意思決定の個別の側面を動的に追跡し、因果関係で結びついています。Saddoris MP、Sugam JA、Stuber GD、Witten IB、Deisseroth K、Carelli RM。Biol Psychiatry。2015年5月15日;77(10):903-11。doi: 10.1016/j.biopsych.2014.10.024。Epub 2014年11月13日。^[12]
• 薬物誘発性のドーパミン放出の光学的抑制。マカッチョン JE、コーン JJ、シノン CG、フォーティン SM、カンタク PA、ヴィッテン IB、ダイセロート K、ストゥーバー GD、ロイトマン MF。前部神経回路。 2014 9 17;8:114。土井：10.3389/fncir.2014.00114。 eコレクション2014。^[12]
• リコンビナーゼドライバーラットライン：ドーパミン介在強化へのツール、技術、およびオプトジェネティクスの応用。Witten IB*、Steinberg E*、Lee SY、DavidsoTJ、Zalocusky KA、Brodsky M、Yizhar O、Cho SL、Gong S、Ramakrishnan C、Stuber GD、Tye K、Janak P、Deisseroth K。ニューロン。2011年12月8日;72(5):721-33。^[12]
• コリン作動性介在ニューロンは局所回路活動とコカイン条件付けを制御する。Witten IB*、Lin S*、Brodsky M*、Prakash R*、Diester I、Anikeeva P、Gradinaru V、Ramakrishnan C、Deisseroth K. Science. 2010. 330(6011):1677-81. ^[12]
• メンフクロウの聴覚空間手がかりの優位性階層。Witten IB、Knudsen PF、Knudsen EI。PLoS ONE。2010; 5(4): e10396。^[12]
• ヘブビアン学習則は感覚表現の整列における非対称可塑性を媒介する。Witten IB、Knudsen EI、Sompolinsky H. Journal of Neurophysiology. 2008; 100(2): 1067–79. ^[12]
• フクロウの聴覚空間マップの動的な変化は、移動する音の位置を予測します。Witten IB*、Bergan JF*、Knudsen EI。Nature Neuroscience。2006; 9(11):1439-45。^[12]
• 「なぜ百聞は一見に如かず：聴覚と視覚の世界の融合」Witten IB、Knudsen EI。ニューロン。2005; 48(3):489-96。^[12]