クライスト・チャーチは、 1817年に当時宣教師であったフィランダー・チェイス牧師(後の司教および主教)と、ウィリアム・ヘンリー・ハリソン(後にアメリカ合衆国第9代大統領となる)やダニエル・ドレイク博士など、シンシナティの著名な初期入植者によって設立されました。[ 2 ] 1820年、教会はオハイオ州で正式に法人化され、最初の建物はイースト・シックス・ストリートにありました。
1835年、教会は現在の場所であるイースト・フォース・ストリート318番地に移転した。1835年に建てられた赤レンガ造りの建物は、ロンドンのステップニーにある古い教会、セント・ダンスタン教会をモデルにしている。[ 3 ]
ゴシック・リバイバル様式の教区会館は1907年に建てられ、現在ではオフィススペース、教室や会議室、体育館、大聖堂図書館、大聖堂売店として利用されている。
現在の大聖堂の北側に位置するセンテニアル・チャペルは、教会の創立100周年を記念して1917年に建てられました。小規模な礼拝やコンサートの会場としてだけでなく、個人の祈りや瞑想のための静かな空間としても利用されています。このチャペルは、シンシナティの著名な建築家フレデリック・W・ガーバーの事務所によって設計されたと考えられています。
1835年に建てられた建物は安全上の問題から、1957年に現在の建物に建て替えられました。現在の建物は、デイヴィッド・ブリッグス・マックスフィールドによって大胆なモダンスタイルで設計されました。1835年に建てられた元の教会からステンドグラスの窓などの特徴を取り入れているものの、この建物は大聖堂複合施設内の古い建物とは著しく対照的です。1980年代と1990年代に大規模な改修が行われました。
1993年の聖枝祭の日、クライスト・チャーチは、かつてのシンシナティの聖パウロ聖公会大聖堂に代わり、南オハイオ聖公会教区の大聖堂として聖別されました。翌年、クライスト・チャーチの歴史上最大規模の改修工事が始まり、教会とその複合施設全体が対象となり、1998年に大聖堂は再献堂されました。
クライスト・チャーチの歴史を異なる視点と時代から伝える3つの歴史書が存在する。それらは以下の通りである。

クライスト・チャーチは、2世紀に遡る地域社会への奉仕の歴史を今もなお続けている。
2021年、オーウェン・C・トンプソン師が、同大聖堂初の黒人首席司祭に就任しました。トンプソン師は、1992年から2005年まで南オハイオ聖公会教区の教区主教を務めたハーバート・トンプソン・ジュニア師の息子です。同年、リチャード・フォークス社製の作品番号24のオルガンが、大聖堂の聖域後方に設置されました。