アレクサンダー・ヴァルシャフスキー

アレクサンダー・J・ヴァルシャフスキー（ロシア語：Александр Яковлевич Варшавский、1946年モスクワ生まれ）は、ロシア系アメリカ人の生化学者、遺伝学者である。カリフォルニア工科大学（Caltech）で生物学のモルガン教授として勤務している。ヴァルシャフスキーは1977年にロシアを離れ、アメリカ合衆国に移住した。

彼の研究室は、最初はマサチューセッツ工科大学、後にカリフォルニア工科大学にあり、1980年代に短寿命タンパク質の最初の分解シグナル（デグロン）とユビキチンシステムの生物学的基礎を発見しました。彼の現在の研究は、引き続きユビキチンシステムとNデグロン経路 に焦点を当てています。

ヴァルシャフスキーはモスクワ大学（ロシア）で理学士号（1970年）、モスクワ分子生物学研究所で博士号（1973年）を取得。1973年から1977年までモスクワ分子生物学研究所でジュニアサイエンティストとして働き、その後、米国マサチューセッツ州ケンブリッジのMITで教員（1977年～1991年）となった。1992年から2016年まで、カリフォルニア州パサデナのカリフォルニア工科大学（Caltech）生物学・生物工学部でハワード・スミッツ細胞生物学教授を務めた。2017年よりCaltechのトーマス・ハント・モーガン生物学教授。^[1]

ヴァルシャフスキーは、アメリカ芸術科学アカデミー会員（1987年）、米国科学アカデミー会員（1995年）、アメリカ微生物学アカデミー会員（2000年）、アメリカ哲学協会会員（2001年）、アメリカ科学振興協会会員（2002年）、欧州分子生物学機構外国人会員（2001年）、欧州科学アカデミー（アカデミア・エウロパエア）外国人会員（2005年）である。^{[1] [2]}

ヴァルシャフスキーは、国立衛生研究所の功労賞（1998 年）、ノバルティス・ドリュー生物医学賞（1998 年）、ガードナー国際賞（カナダ、1999 年）、スローン癌研究賞（2000 年）、アルバート・ラスカー基礎医学研究賞（2000 年）、シュビッツ癌研究賞（2000 年）、ホッペ・ザイラー賞（ドイツ、2000 年）、パサロウ癌研究賞（2001 年）、ウルフ医学賞（イスラエル、2001 年）、マックス・プランク賞（ドイツ、2001 年）、マスリー賞（2001 年）、メルク賞（2001 年）、ホロウィッツ賞（2002 年）、ウィルソン賞（2004 年）、スタイン・アンド・ムーア賞（2005 年）、マーチ・オブ・ダイムズ発生生物学賞を受​​賞しました。 (2006)、がん研究におけるグリフエル賞 (フランス、2006)、ガニャ・ファン・ヘック賞 (ベルギー、2006)、がん研究におけるワインスタイン賞 (2007)、シュライデンメダル (ドイツ、2007)、がん研究におけるゴッサム賞 (2008)、バイオメディカル科学におけるヴィルチェク賞 (2010)、バイオメディカルにおけるBBVA賞 (スペイン、2001)、オットー・ワールブルク賞 (ドイツ、2012)、科学におけるキング・ファイサル賞 (サウジアラビア、2012)、生命科学におけるブレークスルー賞 (2014)、医学におけるアルバニー賞 (2014)、フランス科学アカデミーのグランデメダル (フランス、2016)、ヴィーランド賞 (ドイツ、2017)、国際医学連合のIUBMBメダル生化学と分子生物学（2019年）、分子医学におけるデブレツェン賞（ハンガリー、2022年）、基礎科学におけるホープ賞（2023年）、がん研究におけるホッグ賞（2023年）。^{[1] [2]} ポール・ヤンセン博士生物医学研究賞（2024年）^[3]

1986年、ヴァルシャフスキー研究室は短寿命タンパク質の最初の分解シグナル（デグロン）を発見し、分析しました。^{[4] [5] [6]}現在では標準用語となっている「デグロン」は、1991年にヴァルシャフスキーによって導入されました。1984年から1990年にかけて、ヴァルシャフスキー研究室はユビキチンシステムの生物学的基礎を発見しました。^{[4] [5] [6] [7 ] [8] [9]}ユビキチンと制御されたタンパク質分解の分野は、1978年から1990年にかけての相補的な発見を通じて1980年代に創設され、それまで知られていなかった3つの事実が明らかになりました。これらの事実の最初のセット（以下の項目1）は、イスラエルのハイファにあるテクニオンのA.ハーシュコ研究室によって発見されました（文献^[10]でレビューされています）。他の2つのセット（以下の項目2と3）は、当時マサチューセッツ工科大学（マサチューセッツ州ケンブリッジ）にあったヴァルシャフスキー研究室によって発見されました。^{[4] [5] [6] [7] [8] [9]}

(1) A. CiechanoverとA. Hershkoは、76残基のタンパク質であるユビキチンが細胞抽出物中で他のタンパク質と共有結合していることを実証した。これは、哺乳類の網状赤血球抽出物中のATP依存性タンパク質分解に関与する新しいタンパク質修飾である（文献^[10]でレビュー）。網状赤血球抽出物中の試験タンパク質のユビキチン化により、そのタンパク質は抽出物中で短命になった。Hershko、Ciechanover、Roseと彼らの同僚は、ユビキチン-タンパク質結合がE1、E2、およびE3と呼ばれる酵素のカスケードによって媒介されることも発見した。これらの研究は、細胞フリー（in vitro）抽出物と単離されたE1-E3酵素を使用して行われた。^[10]当時、1980年代初頭、ユビキチンシステムの生理学的意義とその特定の生物学的機能は未だ不明であった。

（2）1986年、Varshavsky研究室は、ユビキチン化（ユビキチンタンパク質結合）の生体内選択性が細胞タンパク質の分解シグナル（デグロン）によって決定されることを示しました。^{[4] [5] [6] [7] [8] [9]} N末端デグロンはNデグロンと呼ばれ、最初に発見された分解シグナルでした。Nデグロンを持つタンパク質を選択的に破壊するユビキチン依存性タンパク質分解システムは、Nデグロン経路と呼ばれます。2019年以前は、これらのシステムはN末端ルール経路と呼ばれていました。^{[4] [5] [6]}

（3）1984年から1990年にかけて、Varshavsky研究室は、ユビキチン化が、主に細胞タンパク質の生体内レベルの制御を通じて、非常に幅広い生物学的機能を持つことを発見しました。^{[4] [5] [6] [7] [8] [9]} Varshavskyと同僚は、1984年に、生細胞におけるタンパク質分解の大部分はユビキチン化を必要とすることを実証しました。その後すぐに、彼らはDNA修復（1987年）、細胞分裂周期（1988年）、ストレス反応（1987年）、タンパク質合成（1989年）、転写調節（1990年）など、ユビキチン化の最初の特定の生物学的機能を特定しました。^{[4] [5] [6] [7] [8] [9]}さらに、Varshavsky研究室は、ユビキチンシステムの最初の生理学的基質としてMATalpha2転写リプレッサーを特定し（1990年）、ユビキチン前駆体をコードする最初の遺伝子をクローニングし（1984〜1989年）、特定の生物学的機能を持つ最初のユビキチン結合（E2）酵素を特定し（1987〜1988年）、ユビキチンの非タンパク質分解機能（共翻訳シャペロンとしての活性）を発見し（1989年）、UBP1-UBP3と名付けられた最初の脱ユビキチン化酵素をクローニングし、UBR1と名付けられた最初の特定のE3ユビキチンリガーゼをクローニングしました（1990年）。後者の進歩は、特に大きな分野を切り開きました。後の研究で、ヒトゲノムには 600 種類以上の異なる E3 ユビキチンリガーゼがコードされていることが示されたからです。この多数の E3 が、ユビキチンシステムの膨大な機能範囲の基礎となっています。さらに、Varshavsky 研究室は 1989 年に、初めて特定の基質結合ポリユビキチン鎖を発見し、1990 年には、ユビキチンシステムによるオリゴマータンパク質の分解におけるサブユニット選択性を実証しました (参考文献^{[4] [5] [6] [7] [8] [9]}およびそれらの中の参考文献)。

まとめると、1980年代のヘルシュコとヴァルシャフスキーの研究室による相補的な発見（上記1～3）は、生体内のほとんどのタンパク質の制御において、転写と翻訳による制御と同等にタンパク質分解が中心的な重要性を持つという現代のパラダイムを生み出した。ユビキチンシステムの機能範囲が非常に広く、がんや神経変性症候群から免疫不全、先天異常を含むその他の疾患に至るまで、ユビキチン依存プロセスが疾患で機能不全を起こすさまざまな方法を考慮すると、生物学的回路に対する理解に生じた変化は医学に大きな意味を持つ。^{[5] [6] [9] [10]}

Varshavsky と同僚らは、その後の数十年間 (1990 年から現在まで)、N デグロン経路に焦点を当ててユビキチン システムの研究を継続しました。これらの経路の多岐にわたる機能には、誤って折り畳まれたタンパク質の選択的破壊、酸素、ヘム、短いペプチド、一酸化窒素などの特定の化合物の感知、DNA の転写、複製、修復、染色体の凝集/分離の調節、ペプチド輸送、減数分裂、シャペロン、細胞骨格タンパク質、糖新生、オートファジー、アポトーシス、適応免疫と自然免疫、心血管の発達、神経発生、精子形成、概日リズムの制御、がん、神経変性、免疫の乱れなどのヒトの疾患への多様な関与、細菌におけるさまざまな役割などがあります。植物においては、種子の発芽や酸素/NOの感知など、多くの機能を果たします（参考文献^{[5] [6] [9] [10] [11] [12] [13]}およびその中の参考文献）。

1. 1978年から1979年にかけて、染色体中のヌクレオソームが枯渇し、ヌクレアーゼに過敏な領域が初めて発見されました。このような「露出した」染色体セグメントは、転写プロモーター、組み換えホットスポット、DNA複製の起点に特徴的です。^{[2] [5]}

2. 1980年から1981年にかけて、染色体の凝集/分離の最初の経路が発見されました。これは、DNA複製中に多重に絡み合った（多重連鎖）姉妹染色分体が形成され、その後、2型DNAトポイソメラーゼによって段階的に脱連鎖化されるというものです。^{[2] [5]}

3. 2007年に、がん細胞に特徴的なDNAの欠失（および頻度の低い挿入）を非復帰のがん特異的な標識として使用し、腫瘍の進行に影響されないがんの選択的治療を可能にするというアイデア。^{[13] [14]}

4. 睡眠の原因の分子的基礎に関する検証可能な推測は、フラグメント生成（FG）仮説と呼ばれます。^[15] FG仮説によると、睡眠の分子的原因は、覚醒中に多数の細胞外および細胞内のタンパク質サイズのタンパク質フラグメントが生成されることにあります。これらのタンパク質フラグメントは一時的に有益である場合もありますが、その多様で累積的な影響により、脳や他の臓器の機能を乱すこともあります。FG仮説は、睡眠が少なくとも部分的には、覚醒中に数百の異なるタンパク質フラグメントが過剰に生成される（十分に速く除去されないため）のを防ぐために進化したと仮定しています。FG仮説は、利用可能な実験的証拠と一致しています。まだ検証されていません。^[15]

5. 遺伝学的および生化学的方法の発明（1980-2017年）（参考文献^{[2] [5] [9]}およびその中の参考文献を参照）：

(i) DN​​A複製/多重連鎖中間体の2次元電気泳動マッピング法（1980～1981年）。

(ii) 1982年に行われた2次元ハイブリダイゼーション法を用いたヌクレオソームマッピング。

(iii) 1986 年のユビキチン融合技術。この方法により、目的のタンパク質の N 末端残基を体内で露出することが可能になります。遺伝暗号の仕組みにより、すべての新生タンパク質は N 末端 Met 残基を持ち、成熟タンパク質ではこれが保持されるか除去されます。ユビキチン融合技術により、N 末端 Met の除去と保持の内因性ルールを「回避」することが可能になります。

(iv) クロマチン免疫沈降（ChIP）アッセイ、1988年。ChIPの改良版は、染色体タンパク質の生体内位置のマッピングに使用されています。

(v) 1988年に発見された、新規かつ一般的に適用可能な条件付き表現型である 重水（D ₂ O ）に対する過敏症を引き起こす多くの（ほとんどの）遺伝子の変異。

(vi) 温度感受性変異体を生成するための熱活性化N-デグロン（1994年）。

(vii) 1994年に、生体内でのタンパク質相互作用を検出するためのスプリットユビキチン法が開発されました。スプリットユビキチン技術の中心的なアイデアにより、スプリットGFP、スプリットラクタマーゼ、スプリットCas9 CRISPRヌクレアーゼ、その他多くのスプリットタンパク質センサーやエフェクターなど、単一サブユニットのスプリットタンパク質の分野が開拓されました。

(viii) ユビキチン転座アッセイ（1994年）は、細胞膜を介したタンパク質転座の特定のメカニズムと速度論を生体内で解析するものである。

(ix) ユビキチンサンドイッチ法、2000年。ユビキチン融合と複数のタンデムレポーターを使用して、生体内での共翻訳タンパク質分解を検出および測定します。

(x) サブユニットデコイ技術（2013年）は、オリゴマータンパク質のサブユニット化学量論の生体内調節を解析するために開発されました。

(xi) プロモーターリファレンス技術、2017年。生体内でのタンパク質分解を測定するこのリファレンスベースの方法は、RNAアプタマーを使用し、追跡分解アッセイにおけるグローバル翻訳阻害剤の必要性を回避します。

1. Alexander Varshavsky、カリフォルニア工科大学 (Caltech) (https://www.bbe.caltech.edu/people/alexander-varshavsky)。

2. Varshavsky, A.「(2022) 人生と仕事についてのインタビュー、David Zierler、Caltech Heritage Project」。. (https://heritageproject.caltech.edu/interviews-updates/alexander-varshavsky) .

3. Bachmair, A.,Finley, D., Varshavsky, A. (1986))タンパク質の生体内半減期はそのN末端残基の関数である。Science 234: 179–186. doi : 10.1126/science.3018930。

4. Varshavsky, A. (2008) タンパク質分解による細胞制御の発見. Journal of Biological Chemistry 283: 34469-34489. doi : 10.1074/jbc.x800009200 .

5. Varshavsky, A. (2019)) タンパク質分解のN-デグロン経路とC-デグロン経路。米国科学アカデミー紀要116:358–366。doi : 10.1073/pnas.1816596116。

6. Jentsch, S., McGrath, JP, Varshavsky, A. (1987) 酵母DNA修復遺伝子RAD6はユビキチン結合酵素をコードする。Nature 329: 131-134. doi : 10.1038/329131a0。

7. Johnson, ES, Gonda, DK, Varshavsky, A. (1990) 短寿命タンパク質のシス-トランス認識とサブユニット特異的分解。Nature 346: 287-291. doi : 10.1038/346287a0。

8. Varshavsky, A. (2014). 「ユビキチンシステムの生物学の発見」米国医師会雑誌 (JAMA) 311: 1969. doi : 10.1001/jama.2014.5549.

9. Hershko, A. Ciechanover, A., Varshavsky, A. (2000) ユビキチンシステム。Nature Medicine 6: 1073-1081. doi : 10.1038/80384。

10. Oh, JH, Hyun, JY, Chen, SJ, Varshavsky, A. (2020)「Arg/N-デグロン経路の5つの酵素が標的複合体を形成する：スーパーチャネリングの概念」米国科学アカデミー紀要117（20）：10778-10788。doi ：10.1073/ pnas.2003043117。

11. Vu, TTM, Mitchell, DC, Gygi, SP, Varshavsky, A. (2020)「Arg/N-デグロン経路は転写因子を標的とし、特定の遺伝子を制御する」米国科学アカデミー紀要117: 31094-31104. doi :10.1073/pnas.2020124117

12. Varshavsky, A. (2007) 欠如を標的とする：がん治療のための不変の道標としてのホモ接合DNA欠失。米国科学アカデミー紀要104: 14935-14940。doi : 10.1073/ pnas.0706546104。

13. Varshavsky, A., Lewis, K., Chen, SJ (2023). がんにおけるDNAの欠失とその治療への応用の可能性。BioEssays 45. doi : 10.1002/bies.202300051.

14. Varshavsky, A. (2019) 睡眠の原因について: タンパク質断片、センチネルの概念、てんかんとの関連。米国科学アカデミー紀要116: 10773-10782. doi : 10.1073/pnas.1904709116。

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