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ストレプトグラミン Bは、ストレプトグラミン抗生物質ファミリーのサブグループです。これらの天然物は、細菌Streptomyces属のさまざまなメンバーによって生成される環状のヘキサまたはヘプタデプシペプチドです。文献で報告されているストレプトグラミンのメンバーの多くは、同じ構造を持ち、異なる名前を持っています。たとえば、プリスチナマイシン IA = ベルナマイシン Bα = ミカマイシン B = オステオグリシン B です。[1]
生合成
ストレプトグラミン B の生合成は、非リボソームペプチド合成酵素 (NRPS) と呼ばれる大きな多機能酵素によって行われます。NRPS システムでは、各アミノ酸がアミノアシルアデニル酸として活性化され、ホスホパンテテイニル基を持つチオエステルとして酵素に結合します。次に、活性化されたカルボキシル基を次のアミノ酸のアミノ基に転移させることによって伸長反応が起こり、N から C への段階的な縮合が実行されます。
NRPS は、1 つのポリペプチド上に複数のモジュールを含んでいます。これらのモジュールはそれぞれ、1 種類のアミノ酸に特有の活性化、凝縮、および修飾反応を触媒することができます。[2]典型的な伸長モジュールは、アデニル化ドメイン (A)、ペプチジル キャリア タンパク質ドメイン (PCP)、および凝縮ドメイン(C) で構成されます。エピマー化ドメイン (E) や N-メチルトランスフェラーゼ ドメイン (MT) など、残基の修飾を担う他のドメインが存在する場合もあります。終結を担うドメインは、最終モジュールにあるチオエステラーゼ ドメイン (TE) です。[3]
アミノ酸組成
ストレプトグラミン B の一般的なアミノ酸組成は、3-ヒドロキシピコリン酸、L-トレオニン、D-アミノ酪酸、L-プロリン、4-N,N-(ジメチルアミノ)-L-フェニルアラニン、4-オキソ-L-ピペコリン酸、フェニルグリシンで構成されています。
モジュラー配置
作用機序
ストレプトグラミン A と B は、タンパク質合成を阻害することでグラム陽性菌の細胞増殖を相乗的に阻害し、グラム陰性菌の増殖はそれほど阻害しませんが、別々にすると細菌静止作用があります。ストレプトグラミンの分子標的は 23S rRNA です。ストレプトグラミン A と B は両方とも 50S リボソームサブユニットの P 結合部位に結合します。タイプ A のストレプトグラミン結合により 50S サブユニットの構造変化が起こり、タイプ B のストレプトグラミンの活性が 100 倍に増加します。ストレプトグラミン B はタンパク質鎖の伸長を防ぎ、不完全なペプチドの放出を引き起こします。[1]
臨床使用
ストレプトグラミン系抗生物質は50年ほど前に発見されましたが、多剤耐性菌の増加により、最近になってようやく臨床使用が認められました。水溶液への溶解性が低いため、臨床使用は限られていましたが、天然物は現在でも農業において飼料添加物として使用されています。[4]
ローヌ＝プーランクの医薬品化学者は、プリスチナマイシンIA（B型ストレプトグラミン）とプリスチナマイシンIIA （A型ストレプトグラミン）の半合成水溶性誘導体の製造に取り組み、それぞれキヌプリスチンとダルホプリスチンを生み出しました。これらを3:7の比率で投与すると、1999年にFDA承認の薬剤であるシネルシドが構成されます。[1]
参考文献
- ^ abc Mukhtar, TA; Wright, GD (2005). 「ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、および細菌タンパク質合成の他の阻害剤」. Chem. Rev. 105 ( 2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691 . doi :10.1021/cr030110z. PMID 15700955.
- ^ Cocito C、Di Giambattista M、Nyssen E、Vannuffel P (1997 年 5 月)。「ストレプトグラミンおよび関連抗生物質によるタンパク質合成の阻害」。J . Antimicrob. Chemother。39 . Suppl A: 7–13。doi : 10.1093/jac/ 39.suppl_1.7。PMID 9511056 。
- ^ Namwat, W.; Kamioka, Y.; Kinoshita, H.; Yamada, Y.; Nihira, T. (2002). 「Streptomyces virginiae 由来のバージニアマイシン S 生合成遺伝子の特性評価」. Gene . 286 (2): 283–290. doi :10.1016/S0378-1119(02)00424-9. PMID 11943483.
- ^ Mukhtar TA、Koteva KP、Hughes DW、Wright GD (2001 年 7 月)。「黄色ブドウ球菌由来の Vgb は、加水分解ではなく除去メカニズムによってストレプトグラミン B 抗生物質を不活性化する」。生化学。40 (30): 8877–86。doi : 10.1021/bi0106787。PMID 11467949 。